2023年11月16日，默沙东宣布FDA已批准其PD-1抑制剂Keytruda（K药）与化疗联合，用于一线治疗局部晚期不可切除或转移性 HER2 阴性胃腺癌或胃食管交界处 (GEJ) 腺癌。

这是K药的第38个适应症。

获批基于3期临床试验KEYNOTE-859，结果显示：在mOS上，K药联合化疗优于单独化疗（12.9个月 vs 11.5个月），可将死亡风险降低22%（p＜0.0001）。

K药终于成功挺进胃癌领域，真是不容易。

要知道，K药此前唯一的胃癌适应症是在2017年获批的三线治疗，随后该适应症还在2021年撤回。为此，默沙东进行了两项三期临床试验。

KEYNOTE-061：K药 vs 紫杉醇。二线治疗PD-L1阳性胃癌患者，未能取得OS和PFS获益。

KEYNOTE-062：K药+化疗 vs 化疗。一线治疗HER2阴性且PD-L1阳性胃癌患者，OS和PFS无统计学差异。

所以，虽然KEYNOTE-859在mOS的绝对数值上获益不大，但但综合K药在胃癌上的惨痛历史，还是能看到默沙东为了这个获益做了非常大的努力。

人群调整

从061到062再到859，虽然治疗线数在前移，但默沙东给K药选择的受试者人群却在一直调整。

061是PD-L1阳性；062是HER2阴性、PD-L1阳性；859是HER2阴性、不限制PD-L1表达。

啥意思呢？随着试验推进，默沙东在一步步放弃作为PD-1抑制剂的K药在患者PD-L1表达水平上的要求，因为PD-L1表达水平对K药的获益预测可能并不明显。

当然，859的亚组分析显示，PD-L1表达水平还是能做出一定的获益预测：

CPS＜1的人群，试验组 vs 对照组的mOS为12.7个月 vs 12.2个月，相差0.5个月。

CPS≥1的人群，试验组 vs 对照组的mOS为13.0个月 vs 11.4个月，相差1.6个月。

CPS≥10的人群，试验组 vs 对照组的mPFS为15.7个月 vs 11.8个月。

样本量调整

为啥全人群1.4个月的OS获益，能做出P＜0.0001的巨大统计学差异？因为样本量非常大。

061的样本量为592，062的样本量为763，都是肿瘤药物里比较大型的三期临床试验了，而859的样本量则高达1579。比前两个试验受试者的总和还多出16%。

以超大样本量，把数值不明显的OS获益做出巨大的统计学差异，是Keynote-859成功的根本原因。

总结

用PD-1抑制剂去做HER2表达区分的癌种是一个挺有意思的事，相当于单纯验证这种泛癌种疗法的泛癌种潜力。目前国产PD-1在上主要还是在依照PD-L1表达水平筛选目标患者，这个思路是值得借鉴的。

毕竟，让更多人从PD-1中获益，才能让这种革命性疗法更有意义。

对默沙东来说，胃癌适应症估计不大会在短时间里进军中国市场，信达ORIENT-16和百济RATIONALE 305是胃癌免疫疗法领域难以逾越的两座大山。

最大的意义应该还是与O药争夺一下海外市场，Keynote 859 vs Checkmate 649，应该还是有一战之力。

参考资料：
1.默沙东官网
2.clinicaltrials.gov
3.其他公开资料