自2021年下半年开始，ADC（抗体药物偶联物）领域的投资热情持续飙升，高额交易也是层出不穷。这一局面与第一三共德曲妥珠单抗（T-DXd）不断取得临床突破相互印证，也让ADC赛道的热度一路高涨。

近期，第一三共和默沙东联合宣布，双方就patritumab deruxtecan（HER3-DXd）、ifinatamab deruxtecan（I-DXd）和raludotatug deruxtecan（R-DXd）达成全球开发和商业化协议，潜在总交易金额高达220亿美元，无疑为ADC赛道再次注入一股强劲暖流。事实上，近两年ADC领域的交易数量一直呈现逐年增高的态势。然而，从靶点来看，达成合作的项目主要集中在HER2、TROP2、B7-H3、CLDN18.2等热门靶点，也让这些靶点成为ADC中最为”内卷“的赛道。

尽管各家公司都宣称在偶联技术、Linker或毒素方面有着独特之处，但是如果没有超越 “先行者”的临床路径，靶点同质化的ADC玩家要在市场竞争中脱颖而出也是较为困难。

而随着T-DXd在乳腺癌领域的持续卓越表现，靶向HER3和TROP2的ADC产品如何脱颖而出更是考验着企业研发人员的智慧和策略。尤其戈沙妥珠单抗在国内获批局部晚期或转移性三阴性乳腺癌仅仅两个月后，云顶新耀便将其在大中华区和东亚地区的全部开发和商业化权利悉数退还吉利德，不禁令这款身披“全球首款”名头的TROP2 ADC光芒略显黯淡。

从生物机制上看，TROP2的广泛表达与乳腺癌、肺癌、结直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食管癌、膀胱癌、前列腺癌、头颈癌、胰腺癌和子宫内膜癌等多种癌症的发生和发展密切相关，可以说临床潜力仍待开发。如何打造TROP2 ADC的差异化临床开发？如何开辟TROP2 ADC市场拓展之路？成为考验决策者的终极命题。

TROP2：肺癌的开拓者

TROP2中文全称人滋养层细胞表面抗原2，是一种单次跨膜表面糖蛋白，属于GA733基因家族的一员，主要在上皮细胞中表达并调节细胞内钙水平[1]。有证据表明，TROP2可影响细胞内信号通路，负责细胞生长、增殖、存活和侵袭，其上调可促进肿瘤生长、增殖与侵袭[1,2]。特别是在肺癌领域，TROP2存在广泛表达，而这种表达与肿瘤组织学、PD-L1表达水平或是否存在驱动基因突变无关[1,2,3]。

作为全球首个在NSCLC领域开展III期临床研究的TROP2 ADC，第一三共和阿斯利康联合开发的Dato-DXd（datopotamab deruxteca）在ESMO 2023会议上以LBA的形式首次公布了用于治疗晚期/转移NSCLC的TROPION-Lung01研究数据。

结果显示，Dato-DXd在二线及以上治疗环境中，相对于多西他赛在主要终点中位无进展生存时间（mPFS）上实现统计学的显著提高，分别为4.4个月和3.7个月，降低疾病进展风险25%（HR, 0.75; 95% CI, 0.62-0.91）。次要终点方面，ORR也达到了26.4%，DoR为7.1个月。

在亚组分析数据中，Dato-DXd在非鳞NSCLC患者中的疗效尤为显著，mPFS得到了近两个月（mPFS：5.6 vs 3.7 m）的明显提升。全体患者的中位总生存期（mOS）尚未成熟，但也显示了明显的获益趋势，而这种趋势在非鳞NSCLC患者中更为显著，无论其是否携带驱动基因突变。

众所周知，靶向药物和免疫疗法已经是目前肺癌临床治疗上的一线的首选方案。尽管部分靶向药物已历经了数次迭代，但在靶向治疗和免疫治疗或联合化疗进展后的肺癌治疗环境中，仍是以多西他赛、培美曲塞、紫杉醇单药或联合铂类为基础化疗方案。

纵观药物发展史，肺癌治疗手段的宏大变革往往依托于传奇药物的精彩演绎。奥希替尼的出现聚焦了第一代和第二代EGFR抑制剂治疗后的T790M突变，填补了临床治疗中的靶向药物空白，并在头对头的研究中击败标准疗法跃升至前线治疗，成为肺癌领域最畅销的小分子靶向药物之一。另一方面，免疫疗法也彻底改变了非驱动基因肺癌患者的治疗格局，将肺癌推进到免疫治疗时代，帕博利珠单抗更是凭借肺癌领域的销售业绩有望问鼎药王宝座。

可以说，创新药想获得临床认可并成为市场的宠儿，填补临床治疗空白或相对于标准疗法在治疗模式和临床有效性上的显著提升与改善是其最直接的路径，奥希替尼和帕博利珠单抗无疑是这类药物的鲜明代表。而今，TROPION-Lung01的研究数据的披露，让我们不禁期待Dato-DXd改变靶向治疗和免疫疗法进展后临床治疗模式以及填补肺癌二线及后线治疗的长期空白的潜力。

当然，有效性和安全性是药物的两个核心属性，要想获得临床认可其疗效优势是必要条件，但安全性也是不可忽视的获益评价前提。

ADC药物相对于抗体联合化疗在不良事件谱上也具有可比性。从组成上来看，ADC药物在一定程度上具备了抗体联合化疗药物的组合特性。从机制上讲，ADC药物通过抗体的靶向作用将化疗药物携带至肿瘤位置，理论上应该具有更低的不良事件发生率。

在具有相同毒素的ADC药物与其相同毒素机制的化疗药物之间，不良事件谱同样具有相似性，而这样的特性对于有着化疗药物的使用经验的临床医生而言，可以针对性的预判和管理ADC这种创新产品的不良事件。伴随着ADC技术的不断进步以及近年来多个ADC药物在国内上市和临床使用，相信国内的临床专家对于这一类药物的应用上也将会越来越得心应手。基于相同DXd-ADC技术平台孕育而生的Dato-DXd而言，前有德曲妥珠单抗在临床的广泛应用，以及相对于化疗在TROPION-Lung01和TROPION-Breast01两项研究中已经表现出部分潜在的安全性优势，相信会让Dato-DXd的临床管理更加有的可矢。

总而言之，TROPION-Lung01研究显示Dato-DXd有望成为首个在肺癌领域实现跨越式突破的TROP2 ADC，成为非鳞NSCLC免疫和靶向治疗之后一种新的有临床意义的ADC疗法，再一次彰显第一三共在ADC临床开发上的创新路径和差异化策略。

新时代乳腺癌搏击者

如果说TROPION-Lung01研究开启了Dato-DXd在肺癌领域的差异化征程；那么TROPION-Breast01更像是TROP2 ADC在乳腺癌的重塑之战。尽管戈沙妥珠单抗的获批，成为晚期三阴性乳腺癌（TNBC）患者除化疗药物外为数不多的治疗选择，也拉开了ADC药物的TNBC征程，但TROP2 ADC的潜力尚未完全释放。

在ESMO 2023会议上，Dato-DXd同样以LBA形式公布了治疗不可切除或转移性HER2低表达或阴性（IHC 0、IHC 1+ 或IHC 2+/ISH-）乳腺癌的III期TROPION-Breast01临床研究的详细数据。

结果显示，在内分泌治疗后进展或不适合内分泌治疗以及接受过至少一种全身治疗的不可切除或转移性HER2低表达或阴性（IHC 0、IHC 1+ 或IHC 2+/ISH-）乳腺癌患者中，Dato-DXd与研究者选择的化疗相比，在中位无进展生存期（mPFS）的主要进展终点上表现出统计学显著且具有临床意义的改善，分别为6.9个月和4.9个月，降低疾病进展风险37%（HR：0.63 ; 95% CI, 0.52‒0.76）。

戈沙妥珠单抗也凭借TROPiCS-02研究，分别被FDA和EMA批准用于HR阳性、HER2阴性(IHC 0, IHC 1+ or IHC 2+/ISH–) 乳腺癌的末线（3线及以上）治疗资格。不过，在TROPiCS-02研究中，戈沙妥珠单抗相较于单药化疗，mPFS仅延长了1.5个月，OS延长了3.2个月[6]。

虽然并不是头对头的临床研究，但相对于对照组，不难看出Dato-DXd在改善内分泌经治乳腺癌患者mPFS方面的数值优势。TROPION-Breast01研究的积极结果，有望为HR阳性HER2低表达或阴性乳腺癌患者带来一种新的治疗选择。

在此次中期分析中，总体生存 (OS) 的双重主要终点数据尚未成熟，试验将按计划继续进行以评估OS。尽管如此，但也可以看到，Dato-DXd相对于对照组在ORR上的优势以及生存期的获益趋势（HR：0.84）。

更加值得关注的是，Dato-DXd在TROPION-Breast01研究相对于研究者选择的化疗对照组（艾日布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨）显示了ADC药物的机制优势，特别是3级及以上不良事件，显著更低（21% vs 45%），凸显了DXd-ADC技术产品在TROP2 ADC上的安全性潜质。

同时，Dato-DXd的潜在安全性还为联合给药提供了广阔的空间。在本届ESMO会议上，Dato-DXd联合度伐利尤单抗用于转移性TNBC患者一线治疗的Ib/II期BEGONIA研究结果公布，数据显示Dato-DXd联合免疫药物度伐利尤单抗确认的客观缓解率（ORR）达到了79%（95% CI, 67-88），包括6例完全缓解（CR）和43例部分缓解（PR）；其中，无论PD-L1表达水平如何，均可观察到缓解。中位无进展生存期（PFS）为13.8个月，中位缓解持续时间（DoR）为15.5个月（95% CI：9.9-NC），再一次拉高了ADC在TNBC中的期待值。

ADC浪潮领航者

从德曲妥珠单抗到WCLC期间披露的HER3-DXd、从HER3-DXd到这次ESMO期间C位出道的Dato-DXd，第一三共在ADC产品的开发上不断带来惊喜。德曲妥珠单抗在乳腺癌领域已经显示出碾压式优势，2023年销售额即将突破20亿美元，有望助推第一三共业绩在2025年超过65亿美元。HER3-DXd也在肺癌领域取得了积极进展，对EGFR TKI治疗后耐药的多种机制均表现了卓越潜力，不仅可能填补EGFR抑制剂治疗后进展的临床靶向药物空白，还有望实现首个HER3靶点药物的历史性突破。

此次，Dato-DXd公布TROPION-Lung01和TROPION-Breast01两项III期研究的重磅结果，再一次显示了DXd技术平台的产品优势。TROPION-Lung01和TROPION-Breast01两项研究，不仅又一次抬高了TROP2 ADC在乳腺癌领域的获益标准，还有望将TROP2 ADC拓展至肺癌领域。而借助德曲妥珠单抗打开的肺癌之门，第一三共依仗HER3-DXd和Dato-DXd必将在肺癌领域筑起ADC的第二壁垒高地，彰显其作为ADC领航者的竞争优势。

充分依托德曲妥珠单抗、HER3-DXd和Dato-DXd等5DXd-ADC产品，第一三共在实现多元化ADC产品线的同时，也在夯实着竞争实力，不断构建其在疾病领域上的阵地堡垒。

乳腺癌领域，凭借德曲妥珠单抗的霸气渐起，若有HER3-DXd和Dato-DXd加持为其守擂，第一三共被赋予希冀地居于乳腺癌领域的领先地位。肺癌领域，继德曲妥珠单抗率先撞线之后，HER3-DXd和Dato-DXd又公布突破性研究数据，更有I-DXd为其填补SCLC版图。

正如德曲妥珠单抗在HER2低表达乳腺癌中的里程碑式突破，已经吸引着众多同类产品竞相开启了HER2低表达乳腺癌的临床研究。而DXd技术产品的设计，也成为ADC产品竞相模仿的对象。当然，不断演变的临床需求才是创新产品的终极追求。

先有德曲妥珠单抗在乳腺癌领域的卓越表现，后有HER3-DXd和Dato-DXd在肺癌领域的强势突破；前有戈沙妥珠单抗的起而行之，现有Dato-DXd的后生可畏。Dato-DXd的TROPION-Lung01和TROPION-Breast01两项研究或将再次影响TROP2 ADC的入局标准和竞争格局，而随着DXd-ADC产品悉数达成高额重磅交易，第一三共DXd-ADC也宛如皓月当空，在医学的星空中不断绽放耀眼的璀璨之光。

参考文献：
1.Criscitiello C, Morganti S, Curigliano G. J Hematol Oncol. 2021;14(1):20 ；Shvartsur A, Bonavida B. Genes Cancer. 2015;6(3-4):84-105
2.McDougall AR, Tolcos M, Hooper SB, et al. Dev Dyn. 2015;244(2):99-109；Ahmed Y, Berenguer-Pina JJ, Mahgoub T. Oncology. 2021;99(10):673-680
3.Inamura K, Yokouchi Y, Kobayashi M, et al. Oncotarget. 2017;8(17):28725-28735
4.Jared T. Miller, Caitlin N. Vitro，et al.Bioconjugate Chem. 2021, 32, 4, 842–858
5.Paolo Tarantino，et al. Nature Reviews Clinical Oncology. 2023，558–576
6.FDA:https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/761115s035lbl.pdf