转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）是一种由“转甲状腺素蛋白（TTR）”错误折叠导致其在组织（包括心脏、神经、胃肠道和肌肉骨骼组织）中异常沉积引起的疾病。ATTR主要累及心脏和外周神经系统（大部分患者死于心脏受累），具有进行性加重、临床表现多样、临床诊断及鉴别诊断难度大等特点，ATTR心肌病患者确诊后生存期一般仅有2~6年。目前ATTR心肌病患者的治疗选择十分有限。

Patisiran是一种靶向TTR信使RNA（mRNA）的静脉输注小干扰RNA（siRNA）药物，可与人野生型及突变型TTR的mRNA的3’端非翻泽区的保守序列结合，诱导mRNA降解，减少肝细胞中TTR的合成。Patisiran制剂为脂质体形式，通过包裹siRNA的脂质纳米颗粒与载脂蛋白E、肝细胞LDL受体的相互作用达到向肝脏靶向递送药物的目的。基于3期APOLLO试验的结果，美国FDA和欧洲EMA批准了patisiran上市，用于治疗ATTR多发性神经病患者。

那么，patisiran治疗ATTR心肌病患者是否同样可以带来可观的疗效呢？最新发表在全球顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的APOLLO-B试验为我们带来了答案。

截图来源：NEJM

APOLLO-B试验是一项国际化、3期、多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，该试验评估了patisiran治疗ATTR心肌病（TTR基因突变型或野生型）患者的疗效和安全性。当前这篇论文报告了APOLLO-B试验12个月双盲期的主要疗效和安全性数据。

APOLLO-B试验的患者纳入标准包括：年龄18岁~85岁；诊断为ATTR心肌病；超声心动图证实患者心脏受累（舒张末期室间隔壁厚度超过12 mm）；心力衰竭病史。

入组患者以1：1的比例被随机分配接受patisiran或安慰剂静脉输注治疗（每3周一次，持续12个月）。12个月的双盲期治疗结束后，患者将入组开放标签扩展期研究。

试验主要终点为患者第12个月时6分钟步行试验距离较基线的变化。次要终点包括健康状况和生活质量变化（基于堪萨斯城心肌病问卷总体[KCCQ-OS]评分；评分越高表明健康状况越好）等。

整体而言，2019年10月至2021年5月，共有360例患者被随机分配接受patisiran（n=181）或安慰剂（n=179）治疗，patisiran组和安慰剂组分别有172例患者（95.0%）和167例患者（93.3%）完成了第12个月随访访视。

患者的中位年龄为76岁，绝大多数患者为男性。值得一提的是，约80%的患者为TTR基因野生型ATTR；在TTR基因变异型的ATTR患者中，有16种不同的致病性TTR蛋白变体。其中V122I突变型最为常见，约占41%（29例患者）。

分析结果显示，patisiran组患者治疗12个月后6分钟步行距离的下降幅度显著低于安慰剂组。具体而言，patisiran组6分钟步行距离减少的中位值为8.15米，而安慰剂组6分钟步行距离减少的中位值为21.35米（P=0.02）。

此外，安慰剂组患者的KCCQ-OS评分较基线降低，而patisiran组患者KCCQ-OS评分较基线时略有升高（-3.4分 vs. +0.3分；P=0.04）。不同预设亚组（如不同基因型患者、基线时药物使用情况不同的患者）的分析也取得了一致的结果。这表明，patisiran治疗或能潜在改善患者的健康状况和生活质量。

安全性方面，与安慰剂组患者相比，patisiran组患者更常发生输注相关反应、关节痛和肌肉痉挛。

总体而言，APOLLO-B试验的分析结果表明，为期12个月的patisiran治疗有助于ATTR心肌病患者维持正常活动能力，并潜在改善患者的健康状况和生活质量。值得一提的是，patisiran是“首款”获得美国FDA批准的RNAi疗法，也是世界上“首款”获得监管批准的RNAi疗法，代表着RNAi疗法开发的重要里程碑。当前这一结果再次验证了利用RNAi疗法降低TTR表达，是治疗ATTR心肌病患者的有效策略。