百济出海欧洲，君实闯关美国，国产创新药正在迎来一个新的出海商业化“元年”。

10月28日，君实生物与合作伙伴Coherus Biosciences宣布，FDA批准PD-1抗体特瑞普利单抗（toripalimab，商品名：Loqtorzi）联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌（NPC）患者的一线治疗。其单药也获批用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗。

特瑞普利单抗成为FDA批准的第6款PD-1抗体，也是首款被FDA批准的来自中国的PD-1抗体，再进一步来说，甚至是首个被FDA批准的来自中国的抗体大分子药物。

一个月前，百济替雷利珠单抗在EMA获得批准，如今，特瑞普利单抗成功敲开FDA的大门，国产PD-1出海的佳音从产品对外授权许可走到了真正的商业化布局。

孤儿药加持，FDA首个鼻咽癌免疫疗法

特瑞普利单抗是FDA批准的鼻咽癌治疗领域的首个免疫疗法，此前的标准疗法为化疗。

特瑞普利单抗上市申请是基于JUPITER-02（一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心III期临床研究）及POLARIS-02（一项多中心、开放标签、II期关键注册临床研究）的研究结果。

在JUPITER-02临床III期研究中，与单独化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗显著改善患者的无进展生存期（PFS），将疾病进展或死亡风险降低了48%。该药物还显示总生存期（OS）出现具有统计学显著性和临床意义的改善，与单独化疗相比，特瑞普利单抗导致死亡风险降低37%。

虽然特瑞普利单抗早早取得了FDA的突破性疗法和孤儿药资格认定，也是国内首个向FDA递交上市申请的国产PD-1抗体药物，但特瑞普利单抗在鼻咽癌适应证上的“出海”，并非一帆风顺，可以说是一波三折。

早在2021年2月，君实生物与Coherus公司就特瑞普利单抗在美国和加拿大的开发和商业化达成合作，并在当年3月向FDA滚动提交了特瑞普利单抗用于治疗复发或转移性鼻咽癌的BLA并获得了FDA滚动审评。

受多方面因素影响，FDA对特瑞普利单抗的上市申请流程一次又一次的延期。

2022年5月4日，君实生物曾公告称，因“疫情限制出行”，FDA未能完成对药品生产管理体系的“现场核查”，并要求君实生物完成“一项质控流程变更”。

同年7月，FDA要求君实进行一项较容易完成的质控流程变更，后又再次向FDA申报上市。FDA受理了君实生物重新提交的特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的BLA。受疫情影响，FDA在当前审评周期内无法进行现场核查，上市申请审批进程再次延期。

直到今年7月，君实生物表示，已于5月底顺利完成FDA对于特瑞普利单抗国内生产基地的现场核查，合作伙伴Coherus正在准备特瑞普利单抗在美国商业化的相关工作。这也被视为君实生物闯关FDA的临门一脚。

从国内首个上市的国产PD-1到如今率先在FDA顺利获批，再次印证了君实通过占领小适应证市场从而“开启快速上市通道”策略的成功。

打开全球市场，扭转销售颓势？

终于敲开了FDA审批的大门，特瑞普利单抗剑指何方？

首先来看美国市场。

特瑞普利单抗的鼻咽癌适应证，有“孤儿药资格”加持。

根据美国1983年颁布的《孤儿药法案》，经FDA认定的孤儿药可获得激励措施，包括临床试验费用税收减免、免除NDA申请费用、市场独占期保护。其中，上市后市场独占期保护中规定，孤儿药批准上市后，获得7年的市场独占期保护。市场独占期间，FDA不再批准相同适应证的其他药物上市。换句话说，特瑞普利单抗在已获批的鼻咽癌适应证上，有了长达7年的“护身符”。

当然，也有例外，FDA也规定“如果已有相同药物用于相同用途或适应症，后续药物若能证明相比已上市药物更具临床优势，则不视为“相同药物”，可作为孤儿药获批上市并享受相关优惠政策。”对此，有长期关注君实生物的分析师认为，若没有被“头对头”数据PK成功，拥有孤儿药认定的特瑞普利单抗，将享有在这一适应证的市场独占期。

值得注意的是，获得孤儿药认定是近年来众多中国药企海外申报选择的“快车道”。曾有媒体统计，2014年至2020年，来自中国的药企收获了66个孤儿药资格认定。君实生物仅特瑞普利单抗，就收获5个孤儿药资格。

在商业化方面，君实的美国合作伙伴Coherus在2021年以1.5亿美元从君实获得许可时承诺，若特瑞普利单抗在美获批上市后，将以远低于默沙东Keytruda和百时美施贵宝的Opdivo的价格在美国市场销售，从而改变美国的高价PD-1市场。

根据君实与Coherus的协议，在特瑞普利单抗项目达到相应的里程碑事件后，君实生物将收到累计不超过3.8亿美元的里程碑款，外加许可区域内特瑞普利单抗年销售净额20%的销售分成。

有预计，鼻咽癌的市场规模在2027年达到2亿美元。

君实生物执行董事、副总经理、全球研发总裁邹建军曾表示，在FDA获得受理、批准上市之后，相当于获得打开全球其它市场的“门票”。

美国之外，2022年12月和2023年2月，欧洲药品管理局（EMA）与药品和医疗保健产品监管局（MHRA）也接受了特瑞普利单抗联合吉西他滨-顺铂用于RM-NPC患者一线治疗，以及特瑞普利单抗联合紫杉醇和顺铂用于不可切除的晚期/复发或转移性食管鳞状细胞癌（RM-ESCC）患者一线治疗的的上市许可申请。

除了美、欧市场，君实生物也布局了更多新兴市场。

2022年12月，君实生物与Hikma制药达成合作，将在沙特阿拉伯、阿联酋、卡塔尔、约旦、摩洛哥、埃及等中东和北非地区（MENA）共20个国家对特瑞普利单抗进行开发和商业化。

今年3月底，授予康联达生技全资子公司Excellmab在泰国、文莱、柬埔寨、印尼、老挝、马来、缅甸、菲律宾及越南，开发和商业化特瑞普利单抗的独占许可及其他相关权利。

一个月后，再于5月宣布与瑞迪博士实验室签署《独占许可与商业化协议》，同意向瑞迪博士实验室授予许可，于巴西、墨西哥、哥伦比亚、阿根廷、秘鲁、智利、巴拿马、乌拉圭、印度及南非开发及独占地商业化特瑞普利单抗注射液。瑞迪博士实验室可选择将许可范围扩大至涵盖澳大利亚及新西兰以及其他9个国家。君实生物CEO李宁曾表示，特瑞普利单抗的全球商业化将覆盖超过50个国家。

作为国内首个批准上市的国产PD-1单抗，销售额在国内市场却不乐观。不仅与百济、信达、恒瑞的差距越拉越大，甚至有被后来者赶超的风险。就在10月27日，君实生物发布2023年三季报，其中显示PD-1销售收入约 6.68 亿元，同比增长约29.7%。不过在PD-1“四小龙”中仍不占优势。即将在美国市场实现商业化、积极布局全球商业化网络，君实能够扭转其在国内PD-1中的市场竞争地位吗？

排队出海，下一个会是谁？

一个月前，百济替雷利珠单抗在EMA获得批准，如今，特瑞普利单抗成功敲开FDA的大门，中国创新药接连在海外获批，不仅成功打开新的商业化局面，也给更多“排队”出海的国产创新药注入了强心针。

处于FDA 审评中的还包括百济的替雷利珠单抗、恒瑞的卡瑞利珠单抗。

已经开启在欧洲商业化征程的替雷利珠单抗，用于治疗既往接受过化疗的晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的上市许可申请，也正在FDA审评中。此外， FDA于近期已受理替雷利珠单抗的一项上市许可申请，用于一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性的ESCC患者。

今年7月，百济曾宣布，FDA 已完成替雷利珠单抗的生产检查，申请正在推进。此前由于新冠相关的旅行限制，监管机构无法完成检查，FDA 曾无限期推迟了对该药治疗二线不可切除或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的决定。

EMA也正在审评替雷利珠单抗用于治疗既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），以及联合化疗用于初治局部晚期或转移性NSCLC的上市许可申请。

不同于君实生物选择“小适应证快速上市”的策略，恒瑞在FDA直指大适应证。今年5月，恒瑞的合作伙伴Elevar Therapeutics向FDA提交了一份上市申请，PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（camrelizumab）和VEGFR抑制剂阿帕替尼（Rivoceranib）联合用于治疗新诊断的不可切除肝癌，并于7月获受理。目前罗氏的PD-L1/VEGF组合Tecentriq和Avastin是FDA批准的唯一一种用于一线肝癌的免疫疗法。如果恒瑞的这项联合治疗获得批准，将成为继罗氏之后获FDA批准用于肝癌的一线免疫疗法的第二款组合产品。

恒瑞此前表示，“双艾”疗法在海外的申报是恒瑞今年的重点工作，尤其是2022年，国产PD-1闯关FDA境遇一度非常艰难，恒瑞希望通过新策略走出差异化道路，从而成功闯关FDA。对此，业内也认为，若双艾获批，为国产PD-1出海开辟了一条新道路。

就在本月，恒瑞将卡瑞利珠单抗与阿帕替尼联合用于治疗肝细胞癌在除大中华区和韩国以外全球范围内开发及商业化的独家权利有偿许可给了Elevar Therapeutics公司，对此恒瑞表示，这将有力推动“双艾”组合肝癌适应证在全球范围内的推广。

国产PD-1打开欧美乃至全球市场愈发如火如荼。

10 月 27 日，复宏汉霖宣布与 Intas Pharmaceuticals Limited 达成合作，授予其在欧洲和印度对复宏汉霖自主开发的抗 PD-1 单抗H药斯鲁利单抗包括广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）在内的多项适应症及特定剂型进行独家开发和商业化的权利。今年3月，斯鲁利单抗一线治疗ES-SCLC的上市许可申请已经获欧洲EMA受理，有望于 2024年上半年获得批准。此外，斯鲁利单抗头对头对比一线标准疗法阿替利珠单抗治疗 ES-SCLC的桥接临床试验已经在稳步推进中，以支持在美国的上市申报。据了解，斯鲁利单抗的对外授权已覆盖美国、欧洲、东南亚、中东和北非、印度。

PD-1在国内竞争已经到了“卷无可卷”的激烈程度，出海已经是新的“必争之地”，尤其是欧美市场。虽然经历了在FDA受挫、旅行限制导致的核查延期，让国产创新药出海一波三折，但今年以来，阴霾正在散去，以国产PD-1为代表的创新药出海不断出现好消息。可以期待的是，将有更多以PD-1为代表的国产创新药进入全球市场。