近日CDE官网显示，齐鲁制药（海南）的恩扎卢胺片以仿制3类报产获受理。恩扎卢胺是由安斯泰来和Medivation（2016年被辉瑞收购）共同开发的第二代雄激素受体（AR）抑制剂，用于治疗去势抵抗前列腺癌（mCRPC）。

前列腺癌是泌尿男性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，中国前列腺癌患者数正处于高速增长期。根据沙利文咨询统计，2016年中国前列腺癌患者数为17万人，2020年增长至44万人，年复合增长率达26.8%，预计2025年将增长至108万人。

对于疾病进展为转移性趋势抵抗（mCRPC）患者，目前主要治疗方案包括化疗和AR抑制剂等。国内AR抑制剂包括有第一代和第二代两类。第一代AR抑制剂包括氟他胺和比卡鲁胺；和第二代AR抑制剂则包括恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺和瑞维鲁胺。

表1：国内获批AR抑制剂

数据来源：公开数据，中康产业研究院整理

国内的AR抑制剂市场中第一代AR抑制剂比卡鲁胺直到2021年仍占据主要销售市场份额，销售额达到14亿元。随着第二代AR抑制剂接连获批（如恒瑞的瑞维鲁胺和拜耳的达罗他胺），第二代AR抑制剂市场份额出现了反超，整体由2021年4.55亿元增长至11.37亿元。

图1. AR抑制剂中国市场销售份额

数据来源：中康CHIS

自2012年8月获得FDA批准上市以来，恩扎卢胺在国际市场于2015年进入10亿美元大关，并于2020年以43.9亿美元的销售量，进入全球药品销售榜单Top20，在2022年的全球销售已达了55.84亿美元。如图2所示，恩扎卢胺持续占据全球AR抑制剂市场的主要份额，2020年市场占比达77.8%。这意味着恩扎卢胺在全球药物市场上具有不可忽视的影响力。

图2. 恩扎卢胺全球AR抑制剂市场占比

数据来源：沙利文咨询

在国内市场中，第二代AR抑制剂瑞维鲁胺和达罗他胺由于获批时间较短，在AR抑制剂的整体市场中占比较少，安斯泰来的恩扎卢胺与强生的阿帕他胺则占据主要市场份额。阿帕他胺在中国市场销售额在2022年已超过恩扎卢胺。

图3. 国内AR抑制剂具体销售情况

数据来源：中康CHIS

恩扎卢胺的专利纷争

恩扎卢胺在前列腺癌市场展现出巨大的商业价值，故在其中国获批前，国内仿制药企就已经在积极挑战，为仿制该药扫清障碍。如图4所示，恩扎卢胺被提出了三次无效宣告。在2018年，在上海复星星泰医药及魏昭的无效宣告中恩扎卢胺的核心化合物专利（CN101222922B）被宣告无效。此后，安斯泰来与Medivation公司（辉瑞）进行了行政诉讼。最终，北京知识产权法院在2022年审结了该案，宣布撤销国家知识产权局的无效决定，维持了恩扎卢胺的专利权。

图4. 恩扎卢胺的专利确权过程

数据来源：国家知识产权局，中康产研究院整理

由于2021年6月之前，我国尚未实施专利链接制度，NMPA此前对于药物审批不受专利纠纷的影响。因此，已有3款恩扎卢胺软胶囊仿制药获得NMPA批准，包括豪森药业、四川科伦及齐鲁药业。因此，无论先前已获批的恩扎卢胺胶囊制剂还是此次片剂，恐怕都不得不面对来自安斯泰来与辉瑞的专利维权。虽然暂无相关专利侵权纠纷或诉讼的报道，但原研药厂与国内仿制药企之间关于恩扎卢胺纷争或远未结束。