近日，Alnylam Pharmaceuticals宣布，《新英格兰医学杂志》（NEJM）刊登了该公司针对肝脏表达的血管紧张素原（AGT）所开发的高血压RNAi（RNA interference）疗法zilebesiran的1期研究结果。该报告的关键数据显示，在1期研究中，与安慰剂相比，zilebesiran对血清AGT的降低具有剂量依赖性，并且实现了24小时内持久的血压控制——在单次使用剂量≥200 mg的zilebesiran后疗效可持续6个月。Zilebesiran还表现出可接受的安全性，这些结果支持继续对该疗法进行临床开发。

未受控制的高血压是指血压长期升高，2017年美国心脏病学会科学年会（ACC）/美国心脏协会（AHA）指南将其定义为收缩压≥130 mmHg和舒张压≥80 mmHg。全世界有超过10亿人患有高血压。仅在美国，就有约47%的成年人患有高血压，其中一半以上的患者在服药后血压仍高于目标值。尽管抗高血压药物已经上市，但该疾病领域仍有大量未竟医疗需求，特别是考虑到因现有每日口服药物的依从性较差所导致的血压控制不稳定，继而增加了中风、心脏病发作和过早死亡的风险。针对一些存在于高血压治疗领域内、新疗法尚未能满足的医疗需求，如用药依从性差的患者、难治性和耐药性高血压以及心血管风险高的患者，更多的新疗法亟待开发。

RNAi是一种基因沉默的天然细胞过程，利用细胞中发生的天然RNAi生物学过程开发RNAi治疗药物，已成为药物开发的热门领域。RNAi药物使用小干扰RNA（siRNA）作为介导分子，通过强效沉默编码致病或疾病通路蛋白的mRNA发挥作用。

Zilebesiran是一款靶向表达血管紧张素原的mRNA的RNAi疗法。血管紧张素原是血管紧张素的前体。通过降低肝脏中血管紧张素原的生成，该药可以降低血管紧张素的水平，从而达到一致且持久的血压降低。

该研究在107名轻度至中度高血压患者（zilebesiran，80人；安慰剂，32人）中进行。在研究的A部分中，患者以2:1的比例随机接受单次递增剂量的zilebesiran皮下注射（10、25、50、100、200、400或800 mg）或安慰剂。研究的B部分评估了zilebesiran（800 mg）在低盐和高盐饮食条件下对血压的影响，E部分评估了zilebesiran（800 mg）与irbesartan（一种血管紧张素II受体阻滞剂）联合用药的影响。

研究的主要终点是不良事件（AE）的发生频率。58名（72%）接受zilebesiran治疗的患者和28名（88%）接受安慰剂治疗的患者报告了不良反应。最常见的治疗相关不良事件是5名（6%）接受zilebesiran治疗的患者出现轻微、短暂的注射部位不良反应。没有观察到需要干预的低血压、高钾血症或肾功能恶化事件。次要和探索性终点包括血清AGT相对于基线时的变化、药代动力学和血压相比于基线时的变化。在研究的A部分中，与安慰剂相比，zilebesiran对血清AGT的降低具有剂量依赖性，且持续时间长达6个月。单次使用zilebesiran（≥200 mg）可在第8周前降低收缩压（>10 mmHg）和舒张压（>5 mmHg），这种降压效果在整个昼夜周期内保持一致，并可持续6个月。在800 mg剂量下，zilebesiran治疗可使收缩压和舒张压在第6个月时分别平均降低（±标准差）22.5±5.1 mmHg和10.8±2.7 mmHg。在研究的B部分和E部分，zilebesiran治疗后的血压变化可通过高盐饮食摄入而减弱，并通过联合应用irbesartan而增强。