肥胖已成为威胁人类健康的全球性重大公共卫生问题，是多种重大疾病，如II型糖尿病、心血管疾病以及部分癌症和多种慢性疾病（如高血压、高血脂、高血糖）的重要诱因。

肥胖状态下，过多的能量摄入会促使脂肪细胞体积增大，从而能够储存更多的脂滴。而过度积累的脂滴，又会损伤线粒体功能，甚至诱导脂肪细胞凋亡。这个过程会伴随大量免疫细胞的浸润，其中巨噬细胞是关键因子。

圣路易斯华盛顿大学医学院相关研究团队在Cell Metabolism杂志上发表了相关研究成果“Intercellular Mitochondria Transfer to Macrophages Regulates White Adipose Tissue Homeostasis and Is Impaired in Obesity”[1]，发现长链脂肪酸可抑制脂肪细胞来源的线粒体向巨噬细胞传递，同时促进脂肪细胞释放线粒体进入血液循环系统，并转运至其他组织；即从膳食角度揭示了线粒体胞间传递的调节新机制。

一、研究内容与思路

1、线粒体转移网络分析

为了探究白色、米色和棕色脂肪细胞中线粒体是否会向其他类型细胞转移，研究者调节年轻或衰老小鼠高脂饮食的摄入，并采用多维光谱流式细胞分析探究三种脂肪细胞中线粒体的转移路径。

结果表明，尽管线粒体转移表现出一定的组织特异性，但三种不同脂肪细胞中均存在线粒体转移至向多种免疫或非免疫细胞。其中，巨噬细胞是主要的线粒体受体细胞。

研究思路：此前已有研究发现，在脂滴过度聚集的时候，线粒体功能受损，脂肪细胞会出现凋亡，这一过程与免疫细胞息息相关，尤其是巨噬细胞。但关于免疫细胞如何与脂肪细胞互作从而发挥自身调节功能，仍未可知。对此，研究者首先进行了探究，采用三种不同脂肪组织分析脂肪细胞线粒体转移网络，从而明确具体发挥作用的免疫细胞类型。

2、衰老和高脂饮食对脂肪细胞线粒体转移网络的影响

研究者在年轻与衰老小鼠进行了比较，发现尽管衰老小鼠脂肪重量增加，并且脂肪显著白色化，但衰老对线粒体转移网络并无影响；而高脂饮食（HFD）喂养的小鼠与正常饮食喂养的小鼠则存在线粒体转移网络差异，表明HFD会损伤小鼠脂肪细胞间的线粒体转移。

基于此，研究者猜想HFD饮食中可能存在着某种膳食因子会损害脂肪细胞线粒体的转移并开展了实验验证。通过比较正常饮食以及Lard-HFD（富含猪油的高脂饮食，主要是棕榈酸、硬脂酸、油酸和亚油酸）以及HCO-HFD（富含氢化椰子油（HCO）的高脂饮食，主要是月桂酸和豆蔻酸）两种高脂饮食小鼠情况，最终发现Lard-HFD喂养的小鼠脂肪更重，脂肪白色化更显著，且细胞凋亡水平明显升高。

除此之外，Lard-HFD饮食显著抑制了附睾白色脂肪组织线粒体的转移，特别是抑制了线粒体向巨噬细胞亚群的转移，而HCO-HFD饮食则次之。这些数据表明，膳食脂类可能对细胞间线粒体转移轴的调控具有组织特异性，且这些差异不是由于体重差异引起的。

先前的研究表明，HS（硫酸乙酰肝素）和CD36介导巨噬细胞对线粒体的摄取。对此，作者检测了3种脂肪组织中每个细胞亚群中HS和CD36的表达水平，得到的数据表明饮食可能通过调控巨噬细胞HS和CD36的表达，进而调控巨噬细胞摄取线粒体。

研究思路：明确发挥作用的是巨噬细胞后，研究者接下来分析了什么因素导致的这一结果。首先，衰老会伴随着脂肪增多，肥胖饮食也会增加脂肪。基于这两点，研究者构建了相应的动物实验，最终表明膳食脂类可能对细胞间线粒体转移轴的调控具有组织特异性，而这一特异性与体重差异无关。进一步，研究者探究了这一环节是否与HS和CD36这两个介导巨噬细胞对线粒体的摄取的关键因子相关。

3、LCFAs抑制巨噬细胞对线粒体的摄取

研究者首先探究了Lard-HFD饮食与HCO-HFD饮食所含具体成分是否损害BV2细胞（一种小胶质细胞，具有巨噬细胞的表型）对线粒体的摄取。结果发现，仅长链脂肪酸（如棕榈酸、硬脂酸等）对巨噬细胞摄取线粒体具有显著抑制作用，且该作用依赖于HS，但不依赖于脂肪酸转运蛋白CD36。

此外，研究者还探究了其他饮食如高糖等对巨噬细胞摄取线粒体的影响，发现饮食中的碳水化合物如蔗糖和玉米淀粉不影响线粒体从脂肪细胞到巨噬细胞的转移。

研究思路：明确是膳食脂质带来的影响后，研究者进一步探究了究竟哪种膳食脂质带来的影响最重要，以及高糖饮食有无这一影响。最终发现，长链脂肪酸的影响最为显著，且这一环节是仅通过HS发挥作用的。更进一步地明确，影响的主角以及作用途径。

4、线粒体转移有助于巨噬细胞的代谢能力

为了进一步分析脂肪组织中巨噬细胞摄取线粒体是否与巨噬细胞的线粒体代谢功能相关，研究者敲除了HS合成基因Ext1起到抑制线粒体的摄取作用，对小鼠巨噬细胞进行seahorse分析，发现脂肪组织中HS介导的巨噬细胞摄取线粒体并不是为了维持线粒体代谢功能。

之后，研究者又分析了巨噬细胞摄取线粒体是否会增强线粒体功能受损的巨噬细胞的有氧呼吸作用，动物实验与细胞实验均表明外源线粒体并不影响正常巨噬细胞线粒体呼吸功能，但促进了线粒体功能受损的巨噬细胞的呼吸功能。这些数据表明，外源线粒体可以维持、恢复线粒体功能受损的巨噬细胞的线粒体呼吸功能。

研究思路：线粒体在细胞中发挥着代谢、有氧呼吸作用，因此，研究者进一步分析了巨噬细胞从脂肪细胞那里获取线粒体是用来干什么的。

5、LCFA介导的巨噬细胞限制脂肪细胞线粒体释放到血液中

为了探究长链脂肪酸调控的脂肪细胞-巨噬细胞线粒体转移网络是否可影响线粒体向血液转运，研究人员分析了不同肥胖小鼠血液中的脂肪细胞来源线粒体的情况。结果发现，血液中脂肪细胞来源的线粒体以完整的裸露的线粒体为主，同时存在小部分胞外囊泡包裹的线粒体。

更重要的是，相比正常饮食小鼠，Lard-HFD小鼠血液中脂肪细胞来源线粒体显著增多，且在心脏中可发现线粒体荧光信号。但HCO-HFD小鼠与正常饮食小鼠并无显著差异。这些数据表明，LCFA会抑制线粒体向巨噬细胞转移，导致脂肪细胞来源的线粒体释放到血液中。

研究思路：巨噬细胞从脂肪细胞获得线粒体，长链脂肪酸会抑制这一环节。那么，这一部分线粒体又会转移到哪里去呢？

二、研究小结

本研究环环紧扣——首先证明了三种不同脂肪细胞中均存在线粒体转移至向巨噬细胞的情况，之后表明膳食脂类可能对细胞间线粒体转移轴的调控具有组织特异性，其中Lard-HFD作用最为显著，而这一特异性与体重差异无关。

进一步研究发现，Lard-HFD饮食中富含的长链脂肪酸抑制了巨噬细胞捕获线粒体的过程，使线粒体释放到血液中，被其他器官如心脏所摄取，发现了完整的脂肪线粒体转移途径，为后续继续开展研究提供了新方向。

参考文献：
[1] Borcherding N, Jia W, Giwa R, et al. Dietary lipids inhibit mitochondria transfer to macrophages to divert adipocyte-derived mitochondria into the blood. Cell Metab. 2022;34(10):1499-1513.e8. doi:10.1016/j.cmet.2022.08.010