近日，艾伯维（AbbVie）宣布其JAK抑制剂乌帕替尼（upadacitinib，英文商品名Rinvoq）在一项2期临床试验中，作为单药或联合疗法（elsubrutinib 60 mg和乌帕替尼30 mg），用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）的积极结果。结果显示，乌帕替尼单药或组合疗法达成试验关键主、次要终点，即在第24周时，中重度SLE患者达成显著缓解，第48周时，相比于安慰剂组患者，乌帕替尼组患者保持更大的SLE疾病活动改善。

狼疮是一种慢性自身免疫性疾病，SLE是其中最常见的狼疮类型，患者的免疫系统会攻击自身的组织，导致多种不同症状。SLE的症状包括皮疹、关节炎、贫血、血小板减少、浆膜炎、肾炎、癫痫或精神病。关节疼痛或肿胀是影响SLE患者生活质量的最常见症状之一。狼疮发作时机难以预测，严重时会导致器官损伤，并需要就医。

乌帕替尼是一种选择性的可逆JAK抑制剂，被研究应用于许多严重免疫介导炎症疾病。在细胞与酶活性实验当中，相对于JAK2、JAK3与TYK2，乌帕替尼对JAK1展现了更加强大的抑制效果。此药物目前已被批准用于治疗患有中重度类风湿性关节炎、银屑病关节炎、中重度溃疡性结肠炎与强直性脊柱炎成人患者。

这次公布的M19-130（SLEek）临床2期试验共有341位中重度SLE患者入组，被分配接受五种不同治疗方案（高剂量联合疗法[elsubrutinib 60 mg和乌帕替尼30 mg]；低剂量联合疗法[elsubrutinib 60 mg和乌帕替尼15 mg]；elsubrutinib 60 mg；乌帕替尼30 mg；仅安慰剂）。该试验的主要终点为24周时，在使用每天一次类固醇剂量≤10 mg泼尼松的情况下，达成SLE缓解者指数（SRI-4）的比例。SRI-4定义为SLE疾病活动指数2000评分降低≥4分，且总体状况未恶化或在新器官产生显著疾病进展。该试验的次要终点为48周时测量的SELENA-SLEDAI复发指数和首次发作时间以及其他疾病活动性和治疗缓解指标。

分析显示，在第24周时，安慰剂组患者有37.3%达到了主要终点，相比之下，接受30 mg乌帕替尼组和高剂量联合疗法组的患者中达到主要终点的比例更高，分别为54.8%（p=0.028）和48.5%（p=0.081)。第48周时，与安慰剂组相比，30 mg乌帕替尼组和高剂量联合疗法组在SELENA-SLEDAI复发指数和首次复发时间上显示出更大的治疗效果。此外，与安慰剂组相比，30 mg乌帕替尼和高剂量联合疗法组还达到了其他疾病活动性和治疗缓解指标，如BICLA缓解、SRI-4和狼疮低疾病活动度（LLDAS），详见下图。此外，在该试验中并未观察到新的安全信号。

▲48周时的疗效结果（图片来源：参考资料[1]）

艾伯维表示，根据此结果，将推进乌帕替尼用于治疗SLE的临床3期试验。而elsubrutinib相对于乌帕替尼单药治疗没有额外的疗效贡献，因此联合疗法将不会进入3期试验。