NASH（非酒精性脂肪性肝炎是非酒精性脂肪肝进展而来的严重慢性肝脏疾病），这一世界性的医疗难题，目前仍无有效治疗方案，然而正大天晴公司正在接受挑战，投入新药研发，以求突破这个医疗疑难问题。

近日，根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）的官方公告，拉尼兰诺（Lanifibranor）已获得了临床试验的默示许可。该药物是正大天晴公司通过与Inventiva公司签订的一项价值超过5000万美元的合作协议所获得，目标是为治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的成人患者提供新的治疗方案。

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四百亿美元蓝海诱惑，巨大的待开发潜力

由于NASH几乎无药可治（只有印度批准了一款PPARα激动剂saroglitazar），患者有着巨大的未满足临床需求。NASH的广泛存在，催生了对有效治疗方案的迫切需求。据预测，到2030年，全球NASH患者人数将达到4.9亿，其中中国将达到5550万。加之当前NASH的药物治疗方案稀缺，这一市场的未来增长潜力巨大。
据弗若斯特沙利文的数据显示，2020年全球NASH药物市场规模已经达到19亿美元，并预计到2030年将增长至322亿美元。由于目前NASH的药物治疗方案稀缺，以及其巨大的市场潜力，这无疑注定了药企对于NASH药物研发的前仆后继。

图1. A全球NASH药物的市场规模，B. 中国NASH药物的市场规模（来源：公开数据）

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NASH药物竞争格局

全球范围内，众多药企和研究机构正在进行200多个NASH新药的研发，其中100多个已进入临床阶段。国内有89个研发项目，多数在早期，正大天晴、歌礼等公司布局多。
表1. 全球进入III期临床的NASH药物

来源：公开数据，中康产业研究院整理

一直以来，Intercept公司研发的FXR激动剂奥贝胆酸（INT-747），是全球第一个完成III期临床的NASH药物，被认为大概率是全球首款获批上市的NASH治疗药物。但近日，FDA就Intercept Pharmaceuticals的奥贝胆酸召开了胃肠药物咨询委员会。该会议以15:1反对其加速批准上市，奥贝胆酸上市进程再次受阻。在4月，Resmetirom已获FDA授予resmetirom治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的突破性疗法认定。Madrigal预计于2023年第二季度向FDA递交上市申请，以寻求加速批准。而拉尼兰诺目前在已在FDA进入III期临床阶段。

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研发“黑洞”，为什么NASH药物这么难？

自1980年NASH被发现以来，NASH药物的研发面临诸多难题，相关靶向药物的研发一直未能突围，吉利德（simtuzumab和selonertib）、诺华（emricasan）、辉瑞（PF-06835919）等头部药企纷纷落败，徒留不甘与失落。FDA、EMA以及NMPA均还未批准任何一款针对NASH的药物上市。据统计，II期以上NASH新药管线有三分之一失败。因此，在众多新药研发方向中，NASH领域一度被制药界认为是研发“黑洞”。

NASH新药研发难点可能主要在于：（1）复杂的发病机制；（2）诊断困难：NASH的确诊需要依赖对患者的肝穿活检，患者依从性差，而非侵入性的替代诊断方法仍在探索阶段；（3）临床前模型缺陷：目前的NASH动物模型无法完全模拟人类病情的复杂性，不同模型之间的差异也大；（4）个体差异大：NASH的进展速度在个体间差异很大，有的病人可能在几个月内就进展到纤维化一级，这对药物治疗的选择和效果评价造成了困扰。

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“王牌”产品即将步入专利悬崖
正大天晴正在寻找下一个重磅药

众所周知，正大天晴却通过安罗替尼成功地完成了从仿制药到创新药的转型，降低了曾经的王牌产品润众被集采的影响。从2018年到2022年，安罗替尼销售复合年增长率（CAGR）约为39%，销售额超过40亿元。

图2. 正大天晴Top5的品类构成占比（数据来源：中康CHIS）

图3. 正大天晴肿瘤及免疫调节剂的品类构成占比（数据来源：中康CHIS）

根据中康CHIS数据显示，2022年肿瘤治疗药物占正大天晴药物销量的52.44%，而其中安尼替诺占比达到65%以上。由此可知，安罗替尼对于正大天晴的重要性不言而喻。
然而，安罗替尼的化合物专利（200880007358.X）将于2028年到期，正大天晴公司需要寻找下一个王牌产品。正大天晴在肝病领域已经深耕多年，产品润众（恩替卡韦分散片）的成功已经证明了他们在肝病领域的强大实力。因此，为了应对未来的挑战，正大天晴选择下注NASH，可以说是情理之中。

然而，创新药研发的道路从来都不平坦，常常充满了失败。NASH药物研究领域就是一个明证。尽管在NASH药物研发领域频频有好消息传来，但我们必须面对一个现实：黎明之前的黑暗往往是最深的。当然，我们期待正大天晴在NASH领域的创新药物研发中能够取得重大进展，为改善全球NASH患者的生活质量做出贡献。