5月23日，国家药监局官网的送达信息显示，拜尔的注射用盐酸可泮利塞(copanlisib)获批上市，该药为国内首个获批的PI3K α+PI3K δ双重抑制剂，用于治疗治疗既往至少接受过两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。

5月25日，据药审中心官网公示内容显示，正大天晴的TQ-B3525 片拟纳入优先审评，该药物同样为PI3K α+PI3K δ双重抑制剂，用于既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）患者。

在短短两天之内两家公司的两种相同靶点及作用机制，相同适应症的品种纷纷取得了突破性的进展，可以说是国内滤泡性淋巴瘤从0到1突破性的进展，也是PI3K及其亚型迈出的重要一步。
但值得注意的是，近几年来PI3K药物在有限的几个已获批药物都遭遇了安全性问题引发的退市或者放弃上市申请，给这个“争议靶点”的前景蒙上了一层阴影。

01
西边不亮，东边亮
PI3K是下一个“吉非替尼”吗？

由于PI3K抑制剂在安全性和耐药性研究面临难题，美国FDA对于PI3K抑制剂的态度最近非常谨慎。
首款PI3K抑制剂吉利德的Idelalisib在上市时便携带了4项黑框警告。在后续试验中，患者出现了如感染等严重的不良事件，从而研究暂停。
吉利德于2022年主动撤回了滤泡性淋巴瘤及小淋巴细胞淋巴瘤两个适应症。
同年，Incyte主动撤回PI3Kδ 抑制剂 Parsaclisib 用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤等的NDA申请。
拜尔宣布在欧盟撤回Copanlisib用于治疗边缘区淋巴瘤的上市申请。
而美国监管环境的收紧，也让多家准备上市的PI3K药物遭遇挫折。在2022年，就有包括Incyte公司、MEI Pharma公司、TG Therapeutics等公司的PI3K药物被FDA拒绝上市或者主动放弃上市申请。
此次在中国获批的可泮利塞，也是近期全球范围内唯一上市的PI3K药物。当然，西方不亮，东方亮的现象一直都存在。就像当年陷入困境的吉非替尼一样，当初被美国FDA“退货”后，转向亚洲人群反响很不错。

02
“老药”利妥昔单抗受集采冲击
国内3款PI3K，渴望“上位”

事实上，我国每年约有10.15万新发淋巴瘤患者，死亡人数为4.70万，是近年来发病率较高的肿瘤之一。非霍奇金淋巴瘤（NHL）属淋巴瘤分型中的主要类别，占比约90%，其中滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的惰性NHL，占成人原发NHL的20-35%左右，仅低于弥漫性大B细胞淋巴瘤。目前，患者有逐年增加且患者年轻化的趋势。据报告称，在标准化疗后，10年内约有50%的患者出现复发、进展或死亡。疾病反复复发，患者的生活质量下降，生存期不断缩短。
2021年全球滤泡性淋巴瘤治疗市场规模大约为109亿元（人民币），预计2028年将达到175亿元，预计2022-2028期间年复合增长率（CAGR）为6.5%。因此滤泡性淋巴瘤，尤其是复发及难治性滤泡性淋巴瘤为各大型药企相继布局的重要领域。目前，在中国上市的靶点为PI3K治疗滤泡性淋巴瘤的药物一共3个。

表1 截至2023年5月26日NMPA批准的靶点为PI3K的治疗FL药物

数据来源：公开资料，中康产业研究院整理

下图为2021-2022中国滤泡性淋巴瘤部分治疗药物的销售额。可以看出该类药物的主要销售渠道为等级医院。由于上述三款药物获批时间较短，且商业化有较大挑战，统计数据暂无。
但对“老药”利妥昔单抗而言，由于集采的冲击，销量已经开始出现下滑的趋势。
2022年2月，广东药品采购联盟全国首次启动生物类似药集采，就选择了利妥昔单抗。当时信达生物以59%的降价幅度中选，罗氏的原研药“美罗华”、复宏汉霖备选。随后，安徽省也紧跟其后，再次将利妥昔单抗纳入集采。
据中康CHIS数据显示，利妥昔单抗在国内等级医院的销量由2021年的42.69亿元，下滑至2022年的38.71亿元。

图1 部分治疗滤泡性淋巴瘤药物国内等级医院销售情况（亿元）

部分治疗滤泡性淋巴瘤药物国内零售药店销售情况（亿元）

图片数据来源：开思CHIS数据，中康产业研究院整理

03
百济、信达、东阳光、扬子江等大厂
为何选择布局PI3K？

目前，国内处于临床阶段的PI3Kα/δ抑制剂仅有正大天晴一款，另有处于临床阶段的PI3K靶点品种32款，其中可以看出大部分品种仍停留在临床II期，如表2所示。另有23个品种处于临床前探索阶段。这些药物针对的靶点涵盖了PI3K不同的亚基，包括泛PI3K抑制剂和双靶点抑制剂。百济、信达、东阳光、扬子江等国内多家企业都在此领域进行相关布局研究。

表2 处于临床阶段的PI3K靶点药物

数据来源：公开资料，中康产业研究院整理

那么，为什么选择布局PI3K？

PI3K抑制剂可以对淋巴瘤细胞发挥作用，通过抑制PI3K的表达，有效降低AKT蛋白的磷酸化水平，诱导恶性B淋巴细胞凋亡，同时抑制其增殖。这种药物在治疗惰性淋巴瘤中取得了显著的疗效。同时，由于PI3K介导的PI3K-AKT-mTOR通路在细胞的生命活动过程中发挥着至关重要的作用，同时也对肿瘤耐药性的产生有较大的影响，因此这个人类癌症中最常被激活的泛癌种靶标，适应症不局限于淋巴癌，也涉及如乳腺癌等实体瘤领域。未来有覆盖多种癌种的潜力。

小结
对PI3K抑制剂的迭代优化具有紧迫性，未来的研发重点在于提高其选择性并降低毒性。考虑到PI3K通路在疾病进展过程中的重要性，无论是泛PI3K抑制剂还是针对各种亚型特异性的PI3K抑制剂，高抗癌活性、更低毒性的新一代PI3K抑制剂都存在着极大的市场需求，值得布局企业进一步探索和研究。