2019年08月26日发布的《中华人民共和国药品管理法》（2019年修订版）确立了中国药物警戒体系的法律地位。第十二条规定“国家建立药物警戒体系，监测、识别、评价和控制药品不良反应 (ADR) 和其他与药品使用有关的有害反应。”

药物警戒的核心是药物整个生命周期的安全性管理。药品涉及从批准前临床开发到产品注册、批准后生产、分销以及临床使用和监督的所有阶段的风险，这些风险可能源于药物的固有风险或与人为因素有关，如产品质量缺陷、处方不合理、使用不当，等等。所有这些因素均对患者的健康有潜在影响。建立药物警戒系统的目的是及时识别药物整个生命周期中的有害药物相关反应，以便发布风险最小化措施。

2021年05月13日，国家药品监督管理局 (NMPA) 颁布了《药物警戒质量管理规范》，这是我国药物警戒史上的里程碑。然而，中国在达到理想的药物警戒实践水平方面仍面临许多问题和挑战。

中国药物警戒的来源和发展

我国药品安全的记录可以追溯到几千年前。中国最早的医学经典，黄帝内经（编译于公元前800年至200年之间），将药物分为有毒或非有毒。如果在治疗中使用毒性药物，应首先使用最低剂量，当患者病情改善时，应停药或交易为替代药物。

20世纪50年代，我国卫生部收集了青霉素不良反应的报道，包括青霉素引起的过敏性休克和其他严重不良反应。1988年1月卫生部责成北京、上海等地10家医院开展ADR监测试点。1994年，我国26个省66家医院是第一批被赋予 ADR 监测作用的重点医院。

1999年，即我国加入世界卫生组织国际药品监测合作计划后的第二年，国家药品监督管理局 (NMPA) 颁布了《药品不良反应监测管理办法（试行）》。同年国家药品不良反应监测中心也正式成立。我国药品不良反应报告制度法律制度和全国药品不良反应监测网络逐步完善。

2018年09月30日，NMPA发布了《关于上市许可持有人直接报告不良反应的公告》（2018年第66号），要求上市许可持有人 (MAH) 立即通过中国药品不良反应监测系统 (CADRMS) 报告观察到的或证实的ADR，根据可疑报告原则。报告的范围包括药物使用过程中发生的与药物目的无关且不能排除药物来源的所有有害反应。这些反应包括药物质量缺陷和超说明书使用或药物过量使用引起的反应。这与 WHO 对药物警戒的定义非常相似，尽管中国之前规定的报告范围认为“在合理指导和合格药物剂量下，与用药目的无关的有害反应”。

表1. 中国药物警戒相关法律法规

2021年5月，NMPA发布了药物警戒质量管理规范（GVP）指南。GVP 考虑了人用药品注册技术要求国际协调会 (ICH) 指导原则的要求，包括不良反应报告的范围、时限和信息来源，基本符合 ICH 技术要求和标准。中国 GVP 共九章134条，均适用于 MAH 和药品注册申请人/申办者，批准在中国开展药物临床试验，作为他们建立 PV 系统和开展 PV 活动的指导文件。

在临床试验期间，CDE 下属的临床试验管理办公室具体负责接收、分析和评价临床试验期间的可疑和非预期严重不良反应 (SUSAR)，以及相关药物研发期间的开发安全性更新报告 (DSUR)。遵循ICH E2A、E2B、E2F等指导原则，CDE根据我国实际情况制定并发布了一系列技术标准和规范性文件，构建了临床试验期间 SUSAR 病例电子报告系统。CDE 于2018年05月01日开始接收药品注册申办方的 SUSAR 报告。2019年04月26日，CDE在其官方网站上开通了 DSUR 提交通道，以接收药品注册申办方的 DSUR 报告。2020年，申办方向 CDE 提交了共计1775份 DSUR 报告副本。

药物上市后，中国药品不良反应监测网络分为4个层次，包括国家药品再评价中心 (CDR)、34个省级药品不良反应监测中心和数百个负责药品不良反应监测的市、县级机构。2019年5月，中国首个市级药物警戒机构在深圳成立，随后在内蒙古、山西、河北、临沂等区、市建立机构，以现有的CADRMS为基础。在过去的20年里，CADRMS系统的性能和功能逐渐提高，ADR报告数量也迅速增加（图1）。目前，CADRMS整合了 MAH 的 ADR 直接报告系统、医疗机构和企业的 ADR 报告系统、医疗器械相关不良事件监测系统、不良化妆品反应监测系统和药物滥用报告系统。

图1. 中国药物不良反应自发报告

CADRMS 在2020年共收到167.6万份 ADR 报告。其中，506 000例 (30.2%) 报告新的或严重ADR。我国 ADR 报告的来源构成与美国、日本、英国等国家的 ADR 有较大差异。2020年，中国的大多数报告来自专业人员 (85.4%)，其中3.9%来自MAH。
2010年，原卫生部和国家药品监督管理局联合制定了《国家免疫接种后疑似不良事件监测指导原则》，明确规定了批准后疫苗免疫接种后不良事件 (AEFI) 的报告要求。根据指南的要求，负责的报告单位和报告者应将疑似 AEFI 报告至接收者所在的县级疾病预防控制中心机构。

2019年注射疫苗5.36亿剂次，报告预防接种异常反应16298例，总报告率为3.04/10万剂次。2020年注射疫苗5.53亿剂次，报告预防接种异常反应13 342例，总报告率为2.41/10万剂次。与世界卫生组织公布的预期疫苗异常反应发生率相比，我国报告的疫苗异常反应发生率是可以接受的。

表2. 中国药物警戒国际合作

当前问题与对策
药物警戒重点关注与药物使用相关的所有有害反应，包括ADR、产品质量缺陷、用药错误和缺乏疗效。中国药物警戒系统涵盖产品的整个生命周期，从批准前到上市后。在产品的整个生命周期内计划药物警戒是 ICH E2E 的基本原则。

中国建立了药品优先审批流程，让越来越多的创新药通过快速审批通道后在中国上市，可能涉及到很多潜在的未知风险。儿童医学的发展不能满足临床需求。儿童可能发生潜在的超说明书用药，这种风险不容忽视。老年人用药安全问题应该得到更多的关注来解决，因为中国已经开始老龄化社会，与老年人群相关的药品不良事件在过去12年中不断增加。此外，中药在我国广泛使用。中药因其质量和用法的复杂性，需要结合中药的特点对中药的信号检测和风险评估方法进行研究。

解决这些问题和挑战的关键措施包括从多个来源获得高质量数据，以更全面和科学地评估产品风险，加强新技术在药物警戒实践中的应用：

从多个来源访问高质量数据

拥有更高质量的数据将有助于进行更全面和科学的风险评估，并为药品安全性监管决策生成可靠的科学证据。

完善自发报告制度 2020年我国自发 ADR 报告数量为170万例，低于同期美国的2218万例。以中国大陆1.412亿人口庞大，以及高达77亿人口的年度诊疗数据来看，中国正在努力增加这类自发报告的数量。

基于真实世界数据的药物安全性主动监测 汇集大量现实世界数据，以构建新的药物警戒系统，例如美国的Sentinel、日本的医学信息数据库网络和加拿大的药物安全性和有效性网络，已证明成功检测和评估安全性信号并有效增强药物警戒能力的可能性。

探索患者报告的新渠道 直接暴露于药物的患者，虽然他们可能无法专业地描述ADR，但他们可以提供更直接的 ADR 发生及其对其生活质量影响的信息。患者报告是自发报告系统的有用补充，降低了监测 OTC ADR 的难度。

加强新技术在药物警戒实践中的应用

WHO 将药物警戒定义为“与检测、评估、理解和预防不良反应或任何其他可能的药物相关问题相关的科学和活动。”作为一个与公共卫生相关的领域，药物警戒值得足够的研究资源，先进技术的应用对提高药物警戒能力至关重要。

由于自发数据报告不包括整体用药者数量或准确量化风险，因此需要其他来源的数据来评价风险。对于发生率 < 1/1000的罕见或非常罕见的严重不良反应，如果考虑到中国的大量药品暴露，每年仍有一定数量的患者可能遭受严重伤害。评价罕见或发生率较低的严重不良反应通常需要汇编数以万计或更多病例的患者数据。分析如此海量的数据需要借助大数据和人工智能技术。

基于中药特点改进药物警戒

根据我国商务部发布的2020年药品流通行业统计分析报告，中药占整个市场份额的16.4%，化学药占71.5%，医疗设备等产品占12.1%。同期，根据国家药品监督管理局发布的《全国药品不良反应监测年度报告》显示，疑似与中药有关的药品不良反应报告数占自发报告总数的13.4%，疑似与化学药有关的病例占83.0%，与生物制品和未分类药品疑似相关的病例占3.6%（图2）。疑似与中药相关的严重 ADR 病例数占上报严重 ADR 病例总数的6.3%，疑似与化学药相关的病例占90.3%，疑似与生物制品、未分类药品相关的病例占3.4%。以上数据提示，很多中药发生严重 ADR 的比例相当低，但仍有部分中药导致了相当严重的 ADR 病例，因此对中药安全性信号的及时发现和评价非常重要。

图2. 各类药品疑似不良反应报告的比例

加强利益相关者合作

社会共治是我国药政监管的基本原则。WHO 文件药物警戒的重要性指出：“在药物安全性监测实践中，广泛的合作伙伴之间存在复杂和重要的关系。如果要应对未来药物警戒的挑战，学科要继续发展和蓬勃发展，持续的合作和承诺至关重要。”药物警戒重点关注 ADR 的风险和与药物使用相关的其他危害。作为药物治疗的关键参与者，患者和 HCP 对于识别、评估和预防药物使用风险至关重要。

总结

中国药物警戒体系的实施，将有助于推进WHO“无害用药”的全球目标，但面临巨大挑战。目前药物警戒机构和专业人员配置不足，相关 PV 领域技术研究能力相对薄弱。大学普遍缺乏本科生和研究生的药物警戒课程。

我国监管部门和药物警戒领域的专家已经认识到这些问题，并提出了一系列应对这些挑战的措施和计划，包括加强药物警戒的学术教育和专业培训等，所有这些举措都将有助于中国朝着药物警戒质量管理规范的理想目标迈进。

参考文献：
Song H, Pei X, Liu Z, Shen C, Sun J, Liu Y, Zhou L, Sun F, Xiao X. Pharmacovigilance in China: Evolution and future challenges. Br J Clin Pharmacol. 2023 Feb;89(2):510-522. doi: 10.1111/bcp.15277. Epub 2022 Mar 16. PMID: 35165914; PMCID: PMC10078654.