5月8日，阿斯利康对外宣布，其与默沙东共同开发的有丝分裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制剂硫酸氢司美替尼胶囊，在中国正式获批用于治疗3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的I型神经纤维瘤病（NF1）儿童患者。值得注意的是，据阿斯利康透露，司美替尼是中国首个也是目前唯一一个获批用于治疗罕见的、进行性遗传疾病药物，该疾病会导致PN沿神经丛生长。

01 打破NF1患儿长期无药可用局面

RAS/MAPK信号通路参与细胞运动、凋亡、分化及生长增殖等多种生理过程，MEK是其中关键蛋白激酶，分为MEK1/2。当该通路上基因发生突变而活化时，该通路会被异常持续激活，导致细胞增殖不受限，从而形成肿瘤细胞，常见的KRAS、BRAF突变就基于该通路。研究已证实，MEK抑制剂除了能下调MEK蛋白自身活性外，还可阻断信号通路上游异常活化的RAS和RAF蛋白对MEK的过度激活，降低整条通路的活性，从而发挥抗肿瘤作用。

而NF1是由NF1基因或遗传突变引起累及多系统的遗传性疾病，伴随皮肤外侧或内部形成神经纤维瘤和色素沉着（牛奶咖啡斑）等多种症状。其中，30-50%的NF1患者会伴发PN，可引起毁容、疼痛、运动及呼吸功能障碍、视力受损以及膀胱或肠道功能障碍等。MEK1和MEK2在NF1中过度活跃，会导致PN以不受控制的方式生长。司美替尼作为一款口服、强效、选择性MEK1/2抑制剂，可阻断这些参与促进细胞生长的特定酶，减缓病情。

据悉，司美替尼最初由Array BioPharma发现，阿斯利康于2003年授权获得了该化合物的全球独家权利。2017年7月，阿斯利康和默沙东宣布开展全球战略合作，共同推动奥拉帕利和司美替尼的开发和商业化。双方将联合开发奥拉帕利和司美替尼与其他潜在的新药联合使用以及作为单一疗法使用。此外，两家公司还将独立进行奥拉帕利和司美替尼与其各自的PD-L1和PD-1药物联合使用的开发。

此次司美替尼获得NMPA的批准是基于SPRINT研究中Stratum 1人群的积极结果，该研究结果已发表于《新英格兰医学杂志》。临床试验结果表明，司美替尼作为一种口服激酶抑制剂，可缩小不可手术儿童患者的瘤体体积。具体来看，罹患伴有PN的NF1儿童患者经每日两次口服司美替尼治疗后的客观缓解率（ORR）达到66%（50名患者中有33名部分缓解），ORR是指完全缓解（PN消失）或出现部分缓解（瘤体体积缩小至少20%）的患者百分比。

SPRINT研究中最常见的不良反应是呕吐、血肌酸磷酸激酶升高、腹泻和恶心。相较于自然史患者3年仅15%的患者无疾病进展率，研究中的患者3年无疾病进展率高达84%，患者疼痛强度平均降低2.14分，运动功能障碍得到有效改善，生活质量得到显著提升。安全性数据显示，12个治疗周期内患者用药依从性超95%。在中国之前，司美替尼已在美国、欧盟、日本等国家获批同一适应症。

业界普遍认为，面对NF1患儿迫切的药物治疗需求，司美替尼有望凭借MEK靶向抑制的创新机制一改这类患者群体长期以来无药可医的局面。

事实上，全球目前已有四款MEK1/2抑制剂获批上市，除了阿斯利康/默沙东的司美替尼外，还有诺华/百济神州的曲美替尼，辉瑞/Array BioPharma的比尼替尼，以及罗氏/Exelixis的考比替尼。其中，曲美替尼于2019年12月率先在国内上市，获批用于治疗黑色素瘤。尽管聚焦的适应症不同，但随着阿斯利康/默沙东拿到国内市场的入场券，MEK抑制剂赛道的战火无疑被再度被点燃。

02 超50款在研小分子化药在路上

靶向治疗的出现深刻改变了包括晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌患者在内的治疗策略，毋庸置疑是肿瘤治疗领域的一个重要里程碑，也是当今抗肿瘤药物研发的热门方向。而对于MEK靶向抑制，在上述全球已上市四大替尼药物之外，全球仍有超过50款的在研小分子化药在路上，恒瑞医药、正大天晴、复星医药、上海科州制药、基石药业等国内新药创制领先企业皆有品种布局。

其中，上海科州制药开发的妥拉美替尼（HL-085）进度最快。2023年2月，CDE官网显示，妥拉美替尼按“符合附条件批准的药品”被纳入优先审评，用于治疗既往接受过免疫治疗的携带NRAS突变的晚期黑色素瘤患者。公开资料显示，妥拉美替尼由上海科州制药和天津滨江药物研发有限公司联合开发，作为一种新的针对NRAS突变的ATP非竞争性MEK抑制剂，与传统MEK抑制剂相比，其最大的优势在于没有蓄积性，已在国内Ⅰ期临床中显示出对NRAS突变的黑色素瘤患者良好的效果。

除黑色素瘤的适应症外，妥拉美替尼还在开展针对NF1突变型丛状神经纤维瘤、结直肠癌等疾病领域的临床研究。上海科州制药相关负责人曾公开表示，妥拉美替尼已进入中美1/2期临床研究阶段，有望成为治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌等存在RAF或RAS突变的恶性肿瘤的新一代口服靶向药物。

复星医药开发的FCN-159片也紧随其后。2023年4月，复星医药发布公告称，其控股子公司上海复星医药产业发展有限公司的FCN-159片用于治疗组织细胞肿瘤已被CDE纳入突破性治疗药物程序。该新药为复星医药自主研发的创新型小分子化学药物，为MEK1/2选择性抑制剂，拟主要用于晚期实体瘤、NF1、组织细胞肿瘤、动静脉畸形等的治疗。

据复星医药透露，截至此次公告，FCN-159片用于恶性黑色素瘤治疗于中国境内（不包括港澳台地区，下同）处于I期临床试验阶段，用于NF1治疗于中国境内、美国及欧洲处于II期临床试验阶段，用于组织细胞肿瘤、低级别脑胶质瘤以及动静脉畸形的治疗分别于中国境内处于II期临床试验阶段。此外，该新药开展儿童朗格汉斯细胞组织细胞增生症/朗格罕细胞组织细胞增生症的II期临床试验申请亦已获NMPA批准。

同处II期临床试验阶段的还有恒瑞医药研发的SHR7390片。作为靶向MEK1/2的选择性小分子抑制剂，SHR7390早在2016年3月在中国获准临床，拟用于结肠癌、肺癌、黑色素瘤等实体肿瘤的治疗。在2021 ASCO上，恒瑞医药展示了SHR7390在结直肠癌领域的进展，这是一项单臂、开放性、I期临床研究，旨在评估该药联合卡瑞利珠单抗治疗晚期或转移性结直肠癌患者的疗效和安全性，主要终点为剂量限制毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）。

此外，正大天晴的TQ-B3234和基石药业的CS-3006亦双双处于临床I期研究。其中，TQ-B3234也早在2016年便开始招募临床试验者，时间上与恒瑞医药的SHR7390可以说是并驾齐驱，但CS3006稍慢一步，其在2018年上半年完成了澳大利亚首次人体临床研究的首例患者入组和给药，同年下半年则入组了首例中国受试者。

值得一提的是，璧辰医药在5月4日宣布，其开发的在研MEK抑制剂ABM-168的I期临床试验于近日在美国成功迎来首例患者入组和给药。该临床试验将在美国多个临床研究中心同步展开。据璧辰医药介绍，ABM-168的优势在于其具有的高选择性、高水溶性以及高血脑屏障渗透性。

在内看来，RAS/MAPK虽为肿瘤领域的经典通路，但至今对于通路中每个重要靶标的药物开发仍有较大空间，MEK便是如此。但就国内而言，相较于肿瘤免疫治疗的热门靶点，目前聚焦MEK靶向抑制的开发药企仍然较少，且临床阶段相对靠前，这一方向的药物开发尚有一定的操作空间。