近日发表在《美国国家科学院院刊》上的一项研究中，描述了他们如何在TCR-T和CAR-T中敲除两种炎症调节蛋白的基因。虽然还有更多的工作要做来完善这一策略，特别是考虑到这种方法大大增强了免疫反应，对一些小鼠来说是有毒的，但研究结果表明，这可能是一条使用T细胞疗法治疗实体瘤的好途径。

当T细胞失去功能时，就会发生T细胞耗竭。虽然尚不清楚T细胞衰竭发生的原因，但这被认为是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和T细胞受体T细胞(TCR-T)对实体瘤无效的主要原因之一。研究人员已经尝试了几种不同的方法来对抗实体瘤中的T细胞耗竭，比如靶向一种名为Nr4a转录因子的蛋白家族。

先前的研究表明，单独抑制Regnase-1和Roquin-1可以提高T细胞对癌症的反应，也可以中断它们之间的相互作用。

基于这些发现，该团队使用CRISPR-Cas9敲除了靶向抗原间皮素的CAR-T和靶向抗原NY-ESO-1的TCR-T中的Regnase-1和Roquin-1基因中的一个或两个。鉴于这些细胞具有与更大炎症反应相关的基因表达增强，他们随后在患有不同类型癌症的小鼠模型中测试了其的抗癌潜力。Regnase-1单敲除和双敲除的CAR-T和TCR-T都对肿瘤有效，即使在肿瘤完全清除后，也能产生比对照组多得多的T细胞。

研究人员表示，鉴于在临床上已经在接受Regnase-1和Roquin-1基因完整的CAR-T的患者中发现了类似类型的毒性，“由于细胞因子功能增强和扩增，[基因敲除]CAR-T可能具有更大的神经毒性潜力。”。

这项研究产生的未来项目将继续评估Regnase-1和Roquin-1作为潜在的治疗靶点，以及T细胞炎症的其他调节因子。研究人员指出，考虑到这些蛋白在其他情况下对预防失控的炎症和自身免疫性疾病的重要性，考虑如何暂时而不是永久地破坏它们可能是有用的，CRISPR-Cas9可能不是最好的方法。

“CRISPR是一种有用的工具，可以完全消融靶基因的表达……然而，要将这项工作转化到临床环境中，还有其他策略需要考虑，比如条件基因调控的形式。”。

该研究首席作者Carl June医学博士是CAR-T细胞治疗的先驱之一，他表示：“我们希望为实体瘤患者开启CAR-T治疗，其中包括最常见的癌症类型。我们的研究表明，免疫炎症调节因子靶向作用值得进一步研究，以增强T细胞的效力。”