嘉宾简介：本期访谈的嘉宾Josh Mandel-Brehm先生是CAMP4 Therapeutics的总裁兼首席执行官。CAMP4 Therapeutics是一家创新的生物医药公司，其开发的调节RNA（regRNA）驱动平台技术能够在所有细胞种类中，发现与控制蛋白表达基因相关的regRNA图谱，并开发可编程的反义寡核苷酸（ASO）靶向这些regRNA，以协助基因的上调，最终达到治疗疾病的效果。2022年7月，CAMP4 Therapeutics完成了1亿美元的B轮融资，以协助推进公司的regRNA主要项目，并加速其regRNA驱动平台的扩张。Mandel-Brehm先生之前在Polaris Partners担任企业家合伙人，并在多家生物技术公司担任业务发展和运营负责人的职务。此前，他曾经是渤健（Biogen）业务发展小组的一员，领导了多项战略活动和相关的交易。在加入渤健之前，Mandel-Brehm先生在Genzyme公司担任过多个职位，其中包括作为该公司罕见病业务部门业务发展小组的一员。Mandel-Brehm先生拥有华盛顿大学圣路易斯分校生物学学士学位和密歇根大学的MBA学位。

药明康德内容部：首先祝贺您公司最近完成的B轮融资。您能否与我们分享一下，您是如何应对RNA疗法开发过程中的机遇和挑战的呢？

Josh Mandel-Brehm先生：CAMP4公司利用ASO技术或化学方法来增强mRNA表达，与Alnylam公司和Ionis公司倾向于降低mRNA表达的策略正好相反。我们通过我们的regRNA平台来实现mRNA的上调，这意味着调节RNA的影响将开创一个全新时代。regRNA是由非编码基因组产生的RNA。它们产生于增强子和/或启动子，并能作为变阻器（rheostat）控制蛋白质编码基因。也就是说，它们可以以一种非常特殊的方式影响蛋白质编码基因的表达，导致mRNA数量的增加或减少。

药明康德内容部：您预计您公司的方法会在哪些治疗领域产生最显著的影响？如何将其转化为对患者的显著益处？

Josh Mandel-Brehm先生：我们正在研究生物学的一个基本领域——基因的表达方式，也就是说我们基本上有无限的机会来影响基因的表达，这也意味着我们可以同时治疗罕见病和非罕见病。由于我们是一家平台型的公司，我们的确倾向于优先考虑那些与基因有密切联系的疾病。我们非常确定，对于某些疾病，如果我们少量增加基因表达，就会产生治疗效果。我们正在寻找可以在临床中快速获得早期清晰结果的方法，也考虑了很多患者的未竟需求。

我们随后考虑的一点是技术，我们正在从递送风险相对较低的组织开始使用ASO。从这一过程中我们知道了这些化学物质可以以安全有效的方式被递送。目前，我们正在着手解决代谢性疾病，这意味着我们需要通过皮下给药到达肝脏，以及通过腰椎穿刺进行鞘内给药，然后到达中枢神经系统疾病所在的大脑中的某些区域。

药明康德内容部：在充分发挥新方法的潜力方面，您认为存在着哪些重大挑战？您的公司是否有即将达到的重大里程碑？

Josh Mandel-Brehm先生：我们正在研究一个新的生物学领域，基本上可以说是为一个已经被充分研究和理解的化学领域又打开了新的大门。不过，CAMP4也面临着一些和其他公司一样的挑战，例如递送问题。我们能把这种化学物质输送到身体中那些具有未竟需求的区域吗？例如肺、肾脏、心脏、组织等等。理论上可以发挥作用的药物真的可行吗？我认为医药公司和疗法递送公司都在积极研究这些领域，但就这类疗法的应用范围的广度而言，这无疑是一个挑战。话虽如此，我们正在递送风险较低的组织（例如之前提到过的肝脏和中枢神经系统）中进行很多尝试，这是一个新的领域。

另一个限速步骤是生产。尽管我认为这一问题已经开始得到解决，但到目前为止，还是只有少数主要的外部CDMO公司能够以高质量的方式生产大量的产品，这就成为了一个瓶颈。但我认为，有许多不同类型的公司正在努力实现这一目标，在这方面可以稍微松一口气。

CAMP4至今已走过了大约六个年头，我们取得了相当大的进步，并为此感到非常自豪。今年，我们打算提交针对多个疾病的IND申请，例如Dravet综合征（一种罕见的中枢神经系统遗传性癫痫），以及一些代谢性疾病。我们的第一个肝脏罕见病项目是尿素循环障碍，这是一种由氨的积蓄造成的各类合并症，如神经系统问题、呕吐、恶心和其他类型的问题。对于CAMP4来说，这真的是非常重要的一年，因为我们希望从一家发现阶段的公司转变为一家临床阶段的生物技术公司。因此，这是CAMP4的一个重要里程碑，也是我们第一次有机会证明我们这种能够上调基因的技术的力量——它们可以产生非常有意义的治疗效果。

药明康德内容部：除了技术进步，您认为阻碍RNA治疗领域进步的最大障碍是什么？

Josh Mandel-Brehm先生：我已经提到过递送的问题了，这是一个巨大的问题，但我认为这是在疗效和安全性的治疗窗口的背景下会产生的问题。一切都能够归结到一个问题上——你能以对患者安全的方式产生足够大的影响吗？

药明康德内容部：您对RNA治疗领域在未来五年中的发展有什么样的期望？

Josh Mandel-Brehm先生：更多的生产选择、针对不同的组织有更多的递送选择，最后是化学方面的创新。递送问题可以追溯到我之前提出的观点，这实际上是在平衡治疗窗口，即能够递送尽可能少的药物以产生最大的影响，从而将安全风险降至最低。

药明康德内容部：感谢分享。接下来让我们把话题转向广泛的生物技术和医药领域，您认为我们现在的研发效率和生产力处于什么水平？如何才能做得更好？

Josh Mandel-Brehm先生：总而言之，还不够好。我认为，在大多数情况下，我们并没有真正提高成功的概率。虽然已经提出了解决问题的新技术，但我们仍然受制于漫长的药物审批时间表，而且费用越来越高，这在很大程度上是由成功率决定的。因此，这是我们行业需要解决的一个重要问题。我认为对新问题有新的解决方案是很好的，但最终会花费更多的资源和时间，并可能会导致重大问题。所以我认为这是我们需要做得更好的地方。

药明康德内容部：考虑到目前的情况，我们有什么途径能降低成本并改善患者的预后？

Josh Mandel-Brehm先生：我认为时间和成本之间的相互作用影响着成功的可能性。试想一种药物的发现和开发，首先需要从靶点出发制造一种药物，然后在尽可能多的模型中测试它，最后进入临床验证你的假设。因此，我认为更好的临床前模型的出现，无论是类器官或器官芯片，还是与人体关系更密切、更能预测药物在人体环境中的作用的东西，都将是非常有价值的。如果我们第一次就能做好，那就意味着不需要回头去开发第二代、第三代、第四代产品。

我认为更好的临床试验设计和更明智的方法可能会有所帮助。因此，更好的信息将有助于确保我们在对的时间找到对的患者并使用对的药物。我认为任何有助于简化临床试验和利用数据集的东西都是非常有价值的，它从增加成功的概率开始，我们在这一过程中所能做的任何缩短时间线、增加效率的事情都是非常有价值的，可以让我们有钱在其它药物上做更多的事情。

药明康德内容部：2023年或之后是否有能够对患者的生活产生重大影响的突破？

Josh Mandel-Brehm先生：我认为令人兴奋的编辑技术浪潮、mRNA和环状RNA技术在几年后可能会产生重大影响。从近期来看，我们可以在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中看到类似于我们在GLP-1药物中看到的情况，在这数百万患者中，我们可以只使用一种药物来治疗许多不同类型的患者。

我认为，卫材新的阿尔茨海默病药物的大力推出可能会为未来的治疗打开大门，以应对全球在痴呆症等方面的巨大未竟需求。另一个例子是精神分裂症药物，它触动了许多人的生命，并为未来的创新打开了大门。因此，在临床中取得更多的成功，特别是对于那些不罕见、实际患病人数达数百万患者的疾病，我认为这可能非常重要，一旦证明有一条途径、一个目标或一种模式可以解决患者的生活问题，这可能会带来进一步的创新。

药明康德内容部：考虑到新模式的出现，您认为美国FDA的审批在未来十年会如何发展？

Josh Mandel-Brehm先生：我认为美国FDA的工作将非常艰巨。如果他们过于保守，就会遭到攻击。如果他们行动太快，患者就会有生命危险。因此，我认为FDA不一定会改变现在的保守立场，但这也与疾病有关。我们看到了一些针对肌萎缩侧索硬化（ALS）和其他疾病的治疗方法获得了更宽容的对待，在这些疾病中，这些患者真的没有什么别的治疗选择。而在有标准护理和未竟需求没有那么迫切的疾病领域，你可能会看到一种更保守的做法。这将始终是一种平衡的举动，视不同疾病和模式的具体情况而定。因此，我认为不一定会出现重大转变。