本文简单介绍2022年在JMC的一篇关于Roche和Genentech的小分子药物来源和趋势分析的文章《Small-Molecule Lead-Finding Trends across the Roche and Genentech Research Organizations》，作者分析了过去11年（2009-2020）公司管线中先导分子的来源。

图1展示的是Roche和Genentech联合研究机构按年份划分的先导分子来源。文章将分子来源分为9类，分别是：

1）DELT，通过筛选非常大（~70亿）的DNA编码分子库（蓝色条）；
2）DeNovo，从头设计分子，通常涉及SBDD和CADD（红色条）；
3）Focused Screen，使用某种类型的结构信息如与给定生物靶标相关的配体信息有目的地从完整分子库的子集中筛选（黄色条）；
4）Fragment，基于片段库筛选（绿色条）；
5）HTS，通过高通量筛选约200万分子库（粉色条）；
6）Public Information，来自学术、专利文献中发表的分子（深蓝色条）；
7）In-licensing，从外部收购或授权引进（橙色条）；
8）Legacy，由化学、生物信息确定或启发的，典型例子是根据现有的激酶筛选数据为新激酶项目选择lead系列（灰色条）。
9）Other，如抗生素和环状/非环状肽的表型筛选。

图1展示的是Roche和Genentech按年份划分的先导分子来源。要点包括：1）In-licensing、legacy和public information每年都出现了；2）DELT于2017年首次出现，并在随后的连续几年中出现，这与Roche开始在DELT方面的资金投入时间相符；3）每年发现的lead数量在10个（2013年）到26个（2012年和2019年）之间；4）从2013年开始的数据中也定期出现使用focused screen来筛选lead。

图片图1. Roche和Genentech按年份划分的先导分子来源。

图2展示的是Roche和Genentech的小分子开发候选药物的主要来源，其中最常见的是public information（35+31）、HTS（13+21）、legacy（31）和DeNovo（4+21）。

图2. Roche和Genentech的小分子开发候选药物的主要来源（2009-2020年）。

图3展示的是Roche和Genentech按靶标类别划分的先导分子来源。Genentech的靶标主要集中在激酶上，且针对激酶靶标采用了许多额外的先导发现策略（包括基于片段的方法和DELT）。Roche则更均匀分布在不同的靶标中。HTS、focused screen和public information在各个靶标中基本是最重要的lead来源。值得注意的是，legacy（激酶和PPI）和in-licensing（涵盖各个靶标）在Genentech中常用，而Roche则很少用这两个策略；同样，Roche常用focused screen，而Genentech从来不用。

图3. Roche和Genentech按靶标类别划分的先导分子来源。

图4展示的是Roche和Genentech联合研究机构按治疗领域划分的先导分子来源。明显看出，癌症是最重要的治疗领域，其次是免疫和神经疾病。癌症也是筛选手段使用最多的适应症。

图4. Roche和Genentech联合研究机构（2009-2020年）按治疗领域划分的先导分子来源。

参考文献：
[1] Small-Molecule Lead-Finding Trends across the Roche and Genentech Research Organizations. J. Med. Chem. 2022, 65, 3606–3615.