世界上首款被批准（2020年9月，日本厚生省批准）的EGFR ADC是光敏免疫治疗公司Rakuten Medical开发的ASP-1929（又称Akalux，Cetuximab sarotalocan，RM-1929）。

ASP-1929是由经典的HER2单抗西妥昔单抗（cetuximab）与光敏剂IRDye700DX构成的抗体偶联药物（ADC）。

有些特殊的是该ADC还是一种光敏ADC，采用的是该公司的基于Illuminox技术平台，利用光敏剂被690nm的红光照射激活，会导致在靶细胞中产生活性氧(ROS)的特性，可用于消耗肿瘤浸润性调节性T细胞，杀死肿瘤细胞，同时刺激抗癌免疫反应。

图：光免疫疗法可用于直接杀死癌细胞，或通过消除肿瘤内免疫抑制或肿瘤促进细胞来激活抗癌免疫反应。

但奇怪的是，在2020年获得日本厚生省有条件批准时，该药物的临床似乎只推进到临床II期，后续的论文披露的患者仅30人，在这种情况下获批上市，临床样本似乎过小。而除了这一问题存在以外，该药物还存在其他令人疑惑的情况。

并不便捷

一般来说，不可切除的局部晚期或局部复发头颈癌(LA/LR-HNC)是RM-1929的治疗对象，而这些患者以前都接受过头颈部癌的游离皮瓣手术。然而，头颈部肿瘤患者的游离皮瓣手术往往导致QOL（生活质量）降低。此外，游离皮瓣手术后的修复性重建手术可能导致QOL显著降低。

因此RM-1929的用途之一就是在手术前和手术后4周保证患者生活质量不会显著降低。实际治疗会将RM-1929和手术联合使用。

而由于RM-1929是一种光敏物质复合物，必须在避光下给药。静脉注射袋覆盖有遮光盖，在线过滤器和管道覆盖有铝箔以保护它们免受光照射。为了防止光敏性，房间内的亮度设置为不超过120 lx。由于激光照射是在RM-1929给药结束后20-28小时进行的，通常通过直接照射和圆柱形扩散器通过针头插入而起效，因此该研究还特别调整了手术的开始时间，以便激光照射可以在此时间范围内进行。

但是手术过程特别是不良事件值得注意。保留喉功能的患者倾向于在治疗部位出现水肿。当出现这些患者时，临床人员应小心处理喉头水肿，包括选择预防性气管造口术。

其中更是发生了一例针导管的尖端因为柔软而弄断，并留在肿瘤中的事故……

该公司适应症预计不符合实际，适应症似乎有局限

有趣的是，2015年RM-1929首次获得FDA批准IND（新药临床申请）时，该公司的新闻稿，该公司曾预计在头颈癌、食道癌、肺癌、脑癌、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌和卵巢癌等多个癌种对许多具有治疗各种类型癌症潜力的单克隆抗体进行研究，但实际上，目前该公司开发的药物适应症仅有头颈部鳞状细胞癌，皮肤鳞状细胞癌。

而RM-1929本身的临床入组要求中，也有提到肿瘤部位必须可以被照明，且必须是局部。

虽然RM-1929确实可以通过针头插入圆柱形扩散器来治疗更深层的肿瘤，但接触范围也尚且有限，这是否意味着目前仅有体表的肿瘤更加适宜这种疗法？

这一问题或许能够解释这一临床患者招募实际上具有很大困难的原因：从2015年到2021年的数据公布，也仅有30人临床。

临床对比不够充分

根据此前的30人的单臂临床数据显示，在严重预处理的局部区域疾病rHNSCC患者中，RM-1929未达到标准治疗的未确认ORR为43.3%，确认ORR为26.7%。RM-1929光免疫疗法与较长的中位OS (9.3个月)相关，有4名患者达到CRs (13%)。

但同时值得指出的是，30名患者中的5名患者在治疗过程中因TEAEs（治疗中出现的不良事件）而停止治疗。

而该公司的研究人员认为，目前的二线方案包括单药西妥昔单抗、K药或O药。没有一种二线全身治疗的ORR高于16%，中位OS为6-8个月，而RM-1929的ORR更高。

但问题在于，K药的临床例如KEYNOTE-040在500多人的数量级，且有对照组，将30人无对照的单臂临床的初步疗效数据与数百人的临床完善数据相比，是否不太充分？

特别是，如果按照这样的推论，是否一款临床仅仅有十几人的样本，ORR等数据优于K药就能够直接上市了？

而事实上，近年来，二线及以上头颈癌治疗展现出ORR显著的疗法并不在少数。

例如：亦诺微的溶瘤病毒MVR- T3011 IT单药治疗晚期头颈癌的数据：在12例可评估患者中，确认的客观缓解率（ORR）为25%，疾病控制率（DCR）为50.0%。

又例如：Immutep公司的LAG-3融合蛋白与K药联合使用在18例患者中，即使是PD-L1低表达患者群体的缓解率（ORR）也能做到25.0％。

再例如：在总人数约为150人的II期临床中阿诺医药PI3K抑制剂buparlisib联合紫杉醇与单用紫杉醇的客观缓解率（ORR）为39.2%和13.9%，均达到了临床意义。

还有同靶点ADC，乐普生物的MRG003的II期临床的总体客观缓解率（ORR）为47.4%，高剂量组的数据甚至超过了50%。

那么这些疗法依靠同比RM-1929不劣于/更优/更便捷的特性是不是也能在日本有条件获批上市？

总结

总的来说，该公司的董事会副主席兼联席首席执行官三木谷浩史在该公司官网上提出的故事并不怎么吸引人，他提到自己的父亲患有胰腺癌，因此才找到了光免疫疗法，打算利用这种疗法对他的父亲进行治疗，但是胰腺癌目前显然不在该光免疫治疗的初步应用的范畴之内。

这个故事编得很好。

RM-1929如果真的想要消除这些疑虑，需要依靠其III期临床的数据来提供足够说服力。

但是到那个时候，类比于其他产品这款产品的局限性还能让其商业价值有意义吗？

值得一提的是，商业化方面，Rakuten Medical似乎颇为乐意在国外建厂，但是上市已经接近3年，该公司却从未提过该产品在本土的销售额。

参考来源：
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https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04305795
注：本文不具有任何临床意见和医学建议