资本寒冬下，尽管创新药的投资热情在不断减少，但很多以临床价值为导向的、极具创新性的项目仍能获得资本的青睐。与此同时，随着我国在政策、市场等多个要素上趋于完善，国内生物医药创新发展迎来大繁荣，创新药投资方式也发生了变化，从早期的以License-in为主，逐步向License-out过渡。

据统计，2016年，License-in模式占我国医药投资模式的49%，License-out模式仅占12%，境内交易占39%；到了2022年，License-in模式下降至36%，与之相对的License-out模式逐年递增，上升至27%，境内交易无明显变化。

在2023年第一季度，业内延续了近年来创新药研发和商业合作市场的火热，《医药经济报》新媒体中心记者梳理发现，三个月内License-out项目数量已经达到10起，远超License-in数量；同时，伴随中国医药企业研发创新实力不断提升，License-out金额也在随数量增加而增加，其中多项授权交易的总金额超过10亿美元。

01
小分子、双抗……抗肿瘤火热继续
ADC全面爆发

ADC的火爆表现在方方面面，在2023年第一季度的License-out中，涉及ADC技术的项目就有3个。ADC毋庸置疑是2023年创新研发最热技术，除了好消息频传的靶向HER2 ADC药物，抗Nectin-4、抗Claudin18.2也是该领域的热门“明星”。

石药集团SYS6002是一款重组人源化抗Nectin-4 ADC。2月13日，石药集团宣布，其附属公司石药集团巨石生物已与Corbus Pharmaceuticals签订独家授权协议。石药巨石生物将收取750万美元的首付款，并有权收取最多1.3亿美元的潜在开发及监管里程碑付款，以及最多5.55亿美元的潜在销售里程碑付款。

2月23日，康诺亚生物和乐普生物共同宣布，与阿斯利康就靶向Claudin18.2的ADC产品CMG901达成全球独家授权协议。阿斯利康将负责CMG901的全球研发、制造和商业化，由康诺亚和乐普生物合资设立的KYM Biosciences将获得6300万美元的预付款以及最多11.25亿美元的潜在额外研发、销售相关的里程碑付款。该产品目前正在针对Claudin18.2阳性表达的实体瘤开展1期临床研究，早先它已经获美国FDA授予孤儿药资格及快速通道资格，并被CDE纳入突破性治疗品种。

将ADC产品成功license out的还有信诺维，1月10日，信诺维宣布与AmMax Bio公司达成独家转让权协议，将其ADC产品除大中华区外的全球研发和商业化权益授予后者。根据协议，信诺维将获得最高达8.71亿美元的支付款。

值得注意的是，这也是信诺维在今年年初达成的又一项合作。在稍早的1月6日，信诺维宣布与METiS Therapeutics达成合作，将其SOS1抑制剂项目全球独家开发和商业化权益授权给后者。本次授权项目旨在发现独特、高效和高选择性的SOS1抑制剂用以治疗多种实体瘤患者。在临床前实验中，该项目先导化合物XNW22013显示，其在体外对SOS1的抑制作用具有很强的活性和高度的选择性，同时具有良好的成药性和安全性特征。

近年来，本土药企与外资药企关于新药开发的合作案例越来越多。在抗肿瘤赛道上，小分子药物、双抗也同样出彩。和黄医药小分子药物呋喹替尼就是这样一款创新药，该药如研发顺利，和黄医药可获得高达11.3亿美元的付款。

1月23日，和黄医药宣布其子公司和记黄埔医药与武田子公司达成独家许可协议，武田将获得前者呋喹替尼在除中国大陆、香港及澳门地区以外全球范围针对所有适应症的开发及商业化独家许可。呋喹替尼是一种高选择性、强效的口服VEGFR-1、-2及-3抑制剂，此前已在中国获批用于治疗转移性结直肠癌患者。目前，该产品与其他抗肿瘤疗法联合使用的研究正在进行中。

2月13日，中国创新研发“老大哥”恒瑞医药宣布与Treeline公司达成协议，将EZH2抑制剂SHR2554在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独占权利授予Treeline公司。恒瑞医药将获得累计不超过6.5亿美元的销售里程碑付款。

公开资料显示，SHR2554为恒瑞医药研发的新型、高效、选择性的口服EZH2抑制剂，可以选择性抑制野生型和突变型EZH2酶活性。该药曾被CDE纳入突破性治疗品种，用于复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。此外，该药的1期临床研究数据还曾于2022年登上《柳叶刀-血液学》，并在ASCO年会上展示。根据前期研究结果，SHR2554已经获得CDE许可增加2阶段研究，观察在复发/难治PTCL患者中的安全性和疗效。

在双抗研发上有独到心得的和铂医药，也于2月14日宣布与Cullinan Oncology签订授权及合作协议，授予后者在美国开发及商业化HBM7008（B7H4 x 4-1BB双抗）的独家许可权，和铂医药将获得2500万美元预付款及最高达6亿美元的里程碑付款。

这并非和铂医药近期首次“license-out”合作。2022年4月，和铂医药已与阿斯利康达成一项超3.25亿美元的合作，将CLDN18.2 x CD3双特异性抗体HBM7022的全球开发与商业化权益授予阿斯利康。在不到一年时间里相继达成两项“License-out”产品授权合作，和铂医药的双抗产品正在国际舞台上展露头脚。

02
乙肝、血液、神经系统
多疾病领域交易“开花”

相较于抗肿瘤领域的火热，我国自主研发、潜力巨大的针对乙肝、血液病、神经系统疾病等非抗肿瘤产品也在国际市场上备受青睐。

1月20日，迈威生物宣布旗下全资子公司MABWELL THERAPEUTICS（下称迈威（美国））与DISC MEDICINE达成独家许可协议，后者获得迈威（美国）在研品种 9MW3011除大中华区和东南亚以外所有区域内独家开发、生产和商业化权利。根据协议，迈威（美国）可获得合计最高达4.125亿美元的首付款及里程碑付款等。

9MW3011是一款创新靶点单克隆抗体，可通过特异性结合靶点上调肝细胞表达铁调素的水平，抑制铁的吸收和释放，降低血清铁水平，从而调节体内的铁稳态。此前，该产品已分别在中国和美国获批开展临床试验。

乙肝即乙型肝炎病毒（HBV) 感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据WHO数据，全球有约2.57亿慢性HBV感染者，非洲区和西太平洋区占 68%。全球每年约有88.7万人死于HBV感染，其中HBV感染相关肝硬化和原发性肝细胞癌死亡分别占30%和45%。面对HBV的威胁，相应新药研发一直未停止。

2月2日，挚盟医药宣布与葛兰素史克达成全球独家许可协议，前者在成功完成在研产品TLR8激动剂CB06的1期临床研究后，将允许GSK公司开发、生产和商业化这款产品。CB06是一款小分子口服TLR8激动剂，具有良好的肝靶向特征，拟开发用于治疗慢性乙型肝炎。该产品已在临床前研究中表现出了良好的选择性、活性及安全性，可在人外周血单核细胞中诱导细胞因子，后者通过多种免疫介质激活抗病毒功能。据悉，CB06有望作为联合用药或与反义寡核苷酸疗法bepirovirsen进行序贯治疗，为更多乙肝患者提供功能性治愈的可能。

而在神经系统疾病领域，现有药物对相关疾病的治疗相较于其他疾病，仍然稍显“苍白无力”。因此，全球制药企业在治疗神经系统疾病的研发上也一直在下大力气，任何一个拥有潜力和可能的靶点都能成为众人瞩目的焦点。

3月22日，Biohaven公司宣布与高光制药达成在大中华区域以外的独家开发与许可协议，引进后者研发的TYK2/JAK1抑制剂TLL-041。Biohaven公司将支付2000万美元首付款、9.5亿美元里程碑款及销售分成。该公司还将在2023年启动1期临床，并与高光制药在全球协作进行临床开发。

据了解，TLL-041是一款高选择性双靶点TYK2/JAK1抑制剂，具有通过血脑屏障能力。高光制药表示，TYK2和JAK1是处理一系列促炎症细胞因子的STAT通路调节剂，抑制这些激酶可能在减少神经系统疾病的炎症方面发挥重要的作用，包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化等。该产品已经证明了对JAK2、JAK3及其他激酶的高选择性，有可能提供更好的安全性。

03
由“in”向“out”稳步过渡
国内创新加速全球化

不难发现，从License-in到License-out的转变，是中国新药研发实力逐步提高，得到海外市场认可的表现。当下，我国创新药企在临床研究环节正迅速缩小与全球领先企业之间的差距。

业内人士指出，尽管我国部分药企已实现自主研发创新产品，但我国正处于仿制药向创新药转型的关键阶段，以Me-too或者Me-better为主的研发不可避免会出现同质化问题。

对于这些研发“内卷”的企业而言，具有国际化、商业化、差异化等价值的License-out是当下顺势而为的破局点。

此时通过与海外药企合作，国内药企不仅大大降低新药研发风险，还能借助当地企业的销售网络，使“国货”更快地打入国际市场；并因此获得丰厚回报，以滚雪球的方式让国内创新药研发再上新台阶。