2022年已接近尾声。公开资料显示，这一年，又有许多中国公司研发的创新药临床试验结果获国际权威学术期刊发表。据不完全统计，其中更是有十多款中国新药的临床数据于今年荣登《柳叶刀》子刊，获得了国际权威专家的认可。它们来自恒瑞医药、基石药业、信念医药、艾力斯医药、百济神州、信达生物等多家公司。本文中，我们节选了其中13个中国新药的临床研究数据，看看它们的研究都有哪些亮点？对于患者又有哪些重要意义？

恒瑞医药：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼
作用机制：抗PD-1单抗、VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂
适应症：食管鳞癌

2022年1月，恒瑞医药宣布，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（“双艾”组合）二线治疗晚期食管鳞癌的中国多中心、2期临床研究（CAP 02研究）于《柳叶刀-胃肠病与肝脏病学》杂志（ Lancet Gastroenterol & Hepatol）全文在线发表。

卡瑞利珠单抗是恒瑞医药研发的抗PD-1单抗，阿帕替尼为恒瑞医药研发的VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂。CAP 02研究数据显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组客观缓解率（ORR）为44.2%，中位总生存期（mOS）为15.8个月，相较于既往免疫单药20%的ORR以及不足10个月的生存获益实现了新的大幅提升。根据恒瑞医药新闻稿，CAP 02研究是免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物的相关探索，可能为晚期食管鳞癌患者提供潜在的二线治疗选择。

基石药业：舒格利单抗
作用机制：抗PD-L1单抗
适应症：非小细胞肺癌

2022年1月，基石药业宣布舒格利单抗注射液两项肺癌研究同期荣登《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology），分别为治疗III期非小细胞肺癌（NSCLC）的注册临床研究GEMSTONE-301研究，以及治疗IV期NSCLC的注册临床研究GEMSTONE-302研究。舒格利单抗是一种全人源全长抗PD-L1单克隆抗体，已经在中国获批上市，用于治疗多种非小细胞肺癌适应症。

GEMSTONE-301研究在中国50个医院和研究中心开展，结果显示：舒格利单抗作为巩固治疗，可以显著延长同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的不可切除的III期NSCLC患者的无进展生存期（PFS），中位PFS为9.0月（vs 5.8月），同步放化疗组中位PFS为10.5月（vs 6.4月），序贯放化疗组中位PFS为8.1月（vs 4.1月）。该研究的主要研究者、广东省人民医院吴一龙教授在此前的新闻稿中表示，“GEMSTONE-301研究开拓性地将免疫治疗拓展到序贯放化疗人群中，为同步放化疗的患者提供新的免疫治疗的选择，并为序贯放化疗后的巩固治疗提供了治疗依据”。

GEMSTONE-302研究在中国35个医院和研究中心开展，结果显示：舒格利单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，可以显著延长一线初治转移性NSCLC患者的PFS，中位PFS为9.0月（vs 4.9月）。该研究的主要研究者、上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授在此前的新闻稿中表示，"这一研究结果打破了此前PD-L1抑制剂联合化疗无法取得和PD-1抑制剂一样疗效的僵局，为非鳞癌患者提供了PD-L1抑制剂联合化疗的又一安全有效的治疗选择，更为鳞癌患者填补了PD-L1抑制剂联合化疗一线治疗的空白"。

恒瑞医药：吡咯替尼
作用机制：HER1/HER2/HER4靶向药物
适应症：乳腺癌

2022年1月，恒瑞医药宣布吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的2期PERMEATE研究成果全文在线发表于《柳叶刀-肿瘤学》。吡咯替尼是一款口服HER1/HER2/HER4酪氨酸激酶抑制剂，已在中国获批用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌。PERMEATE研究在中国8家中心开展，共入组78例有颅内可测量病灶的HER2阳性乳腺癌脑转移患者，其中队列A为未经局部放疗的脑转移患者，队列B为局部放疗后再次进展的脑转移患者。

该研究结果显示，吡咯替尼联合卡培他滨耐受性良好，对颅内、外病灶均能有效抑制，尤其是既往未经治疗的脑转移患者获益明显。具体地：队列A的中枢神经系统病灶客观缓解率（CNS ORR）高达74.6%，其中有7例患者达到完全缓解（CR）；队列B的CNS ORR为42.1%。该研究主要研究者、河南省肿瘤医院闫敏教授在此前新闻稿中表示，“吡咯替尼有望成为中国HER2阳性脑转移人群的优选治疗方案，同时有望为需要推迟局部治疗的患者提供系统治疗的选择”。

信念医药：BBM-H901注射液
作用机制：基因治疗产品
适应症：血友病B

2022年5月，信念医药宣布基因治疗在研药物BBM-H901注射液的1期临床研究结果已在《柳叶刀-血液学》（The Lancet Haematology）发表。BBM-H901是一款单次静脉给药的腺相关病毒（AAV）基因治疗产品，拟用于治疗血友病B。根据信念医药公开资料，BBM-H901的设计有两个创新之处：一是采用人肝脏靶向性AAV衣壳，使得该候选药能够高效感染肝细胞，大大缩短药物在血液中的驻留时间，降低衣壳产生的免疫反应；二是采用创新性的表达盒，该表达盒利用了迷你肝特异启动子驱动FIX-padua的高效表达优势。

根据信念医药此前发布的新闻稿，本次在发表的研究是中国首个利用肝靶向AAV载体治疗血友病B的临床研究。数据显示，BBM-H901注射液起效迅速，载体衍生凝血因子IX活性（FIX:C）在基因治疗后24h内即可表达，1周时达到57.1±20.2 IU/dl，并在中位5周时达到最高值64.1±22.5 IU/dl。经治疗后，BBM-H901给患者带来了显著临床获益。患者中位年化出血率从12次减少至0次；中位靶关节数从1.5个减少至0个；中位凝血因子IX药物输注次数从53.5次减少至0次。研究认为，BBM-H901注射液已经在中国人群中证实了其安全性和有效性，实现了血友病B的长期治疗，缓解了相关并发症的发生，显著增加了患者获益。该研究结果将为今后系统给药基因治疗药物临床应用提供可靠的基础和理论支持。

恒瑞医药：阿得贝利单抗
作用机制：抗PD-L1单抗
适应症：小细胞肺癌 

2022年5月，恒瑞医药宣布PD-L1抑制剂阿得贝利单抗治疗中国广泛期小细胞肺癌的3期临床研究（CAPSTONE-1研究）结果全文在线发表于《柳叶刀-肿瘤学》。研究结果显示，阿得贝利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌，中位总生存期（OS）达15.3个月（vs 化疗12.8个月），2年生存率达31.3%（vs化疗 17.2%），中位无疾病进展期（PFS）达5.8个月，相较于化疗组显著降低患者疾病进展风险达33%。

据CAPSTONE-1研究牵头研究者之一、中国医学科学院肿瘤医院王洁教授早先在新闻稿中介绍，小细胞肺癌（SCLC）领域尚还缺乏大规模中国人群的研究数据。CAPSTONE-1研究100%纳入中国患者，高度确证了PD-L1抑制剂阿得贝利单抗在中国SCLC患者治疗中价值，也更体现了中国研究者对SCLC患者治疗领域的重要贡献。值得一提的是，阿得贝利单抗以及针对该适应症在中国递交上市申请。

艾力斯医药：甲磺酸伏美替尼
作用机制：第三代EGFR-TKI
适应症：非小细胞肺癌

2022年6月，艾力斯医药宣布，甲磺酸伏美替尼一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的3期FURLONG研究于《柳叶刀-呼吸病学》（The Lancet Respiratory Medicine）在线发表。伏美替尼是第三代EGFR-TKI，已在中国获批治疗NSCLC患者。

FURLONG研究在中国55家中心进行。研究核心数据显示，与第一代EGFR-TKI相比，伏美替尼一线治疗能为EGFR突变阳性NSCLC患者带来更显著的获益，单药一线治疗的主要研究终点PFS数值超过了20个月，且降低疾病进展或死亡风险幅度达到56%。基于该研究数据，伏美替尼已经在中国获批肺癌一线治疗的新适应症。

恒瑞医药：SHR2554
作用机制：EZH2抑制剂
适应症：淋巴瘤

2022年7月，恒瑞医药的口服高选择性EZH2抑制剂SHR2554的1期临床研究成果正式全文在线发表于《柳叶刀-血液学》。此次发表的1期研究旨在评估SHR2554的人体安全性、药代动力学、药效学和临床活性。研究者认为，350 mg SHR2554每日两次在复发或难治性淋巴瘤患者中显示出可接受的安全性和有前景的抗肿瘤活性，为未来的研究开展提供了证据。

根据《柳叶刀-血液学》发表的数据，研究显示SHR2554对多种血液瘤具有良好的抗肿瘤活性：对EZH2突变滤泡性淋巴瘤（FL）和未突变FL的客观缓解率为63%和55%；64%复发难治外周T细胞淋巴瘤（PTCL）对SHR2554有反应，且血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）与PTCL非特指型（PTCL-NOS）的客观缓解率相比更高（67% vs 57%）；成人复发难治经典霍奇金淋巴瘤（HL）接受SHR2554治疗后，76%患者靶病变缩小，客观缓解率19%。

百济神州：泽布替尼
作用机制：BTK抑制剂
适应症：慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）

2022年7月，百济神州研发的BTK抑制剂泽布替尼一项名为SEQUOIA的随机、对照、全球多中心3期试验结果发表于《柳叶刀-肿瘤学》。该试验旨在评价泽布替尼对比苯达莫司汀联合利妥昔单抗（B+R）用于治疗初治CLL或SLL患者的有效性和安全性。研究者认为，SEQUOIA试验证实了泽布替尼与B+R方案相比显著提高了无进展生存率，且安全性与先前研究一致，这些数据支持泽布替尼作为未经治疗CLL和SLL患者潜在新治疗选择。

根据《柳叶刀-肿瘤学》发表的数据，不携带17p染色体缺失（del[17p]）的患者被随机分配到泽布替尼组（A组；n=241）或B+R方案组（B组；n=238），在24个月时两组无进展生存率分别估计为85.5%和69.5%，根据独立审查委员会的评估总反应率分别为94.6%和85.3%。携带del(17p)的患者被分配至C组，在24个月时根据独立审查委员会评估的无进展存活率为88.9%，总生存率为93.6%，根据独立审查委员会评估的总反应率为90.0%。研究中最常见的3级或更严重的不良事件是中性粒细胞减少症。

恒瑞医药：瑞维鲁胺
作用机制：AR抑制剂
适应症：前列腺癌

2022年9月，瑞维鲁胺一项名为CHART的多中心、随机、对照的3期临床研究结果发表于《柳叶刀-肿瘤学》。瑞维鲁胺是恒瑞医药研发的一款新型AR抑制剂。CHART研究旨在评估瑞维鲁胺联合雄激素剥夺疗法（ADT）在高瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者中的疗效和安全性。该研究主要研究者、复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授曾在此前的新闻稿中表示，“不管从疗效结果还是安全性上来看，瑞维鲁胺作为全新二代AR抑制剂均显示出显著优势。”

根据《柳叶刀-肿瘤学》发表的数据，截至2021年5月16日，瑞维鲁胺组独立评审委员会（IRC）评估的24个月影像学无进展生存期（rPFS）率为72.3%（vs 50.0%），相较于对照组有显著延长，发生影像学进展或死亡的风险降低了56%。两组患者24个月总生存期（OS）率分别为81.6%与70.3%，瑞维鲁胺组患者OS显著延长，死亡风险降低了42%。此外，瑞维鲁胺组患者在次要和探索性有效性终点上也显示出显著获益。

万泰生物：馨可宁
作用机制：2价HPV疫苗
适应症：宫颈癌

2022年9月，《柳叶刀-感染病学》（The Lancet Infectious Diseases）发表了万泰生物的2价人乳头瘤病毒（HPV）疫苗馨可宁的5.5年随访结果。馨可宁由万泰生物子公司万泰沧海与厦门大学联合开发，是一款基于大肠杆菌生产的HPV 16/18疫苗，已于2019年在中国获批上市。该产品主要适用于9~45岁女性，用于预防因高危型HPV 16/18型所致宫颈癌、2级与3级宫颈上皮内瘤样病变（CIN2/3）和原位腺癌（AIS）、1级宫颈上皮内瘤样病变（CIN1），以及HPV16型/18型引起的持续性感染。

在《柳叶刀-感染病学》上发表的是一项在18岁~45岁中国女性中进行的3期临床试验66个月随访后的长期疗效和安全性数据。数据显示，该疫苗对HPV16/18感染相关癌前病变（CIN2+、VIN2+和VaIN2+）的保护率达到100.0%，对6个月持续感染的有效性也达到了97.3%。研究认为，这些数据表明馨可宁可有效预防与HPV 16/18相关的高级别宫颈癌前病变和持续感染，同时具有良好的耐受性。

诺诚健华：奥布替尼
作用机制：BTK抑制剂
适应症：华氏巨球蛋白血症

2022年10月，《柳叶刀》子刊eClinicalMedicine发表了诺诚健华奥布替尼单药治疗复发/难治性华氏巨球蛋白血症（WM）患者的2期临床研究数据。奥布替尼是一款新型BTK抑制剂，已在中国获批两项适应症，分别为用于治疗复发/难治慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者，以及复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者。该药治疗复发/难治性WM的新适应症上市申请也已获得中国国家药监局（NMPA）受理。

在eClinicalMedicine上发表的是一项前瞻性、多中心临床研究，旨在评估奥布替尼治疗复发/难治性WM患者的有效性和安全性。试验结果表明，中位随访16.4个月时，患者的主要缓解率（MRR）为80.9%，总缓解率（ORR）为89.4%。至少出现微小缓解的中位时间是1.9个月，12个月时的无进展生存率为89.4%。此外，奥布替尼显示了良好的安全性，多数不良事件为1级或2级。该研究的主要研究者周道斌教授在此前的新闻稿中表示，“这些研究结果表明，奥布替尼有望成为复发/难治性WM患者的理想治疗方案”。

信达生物：mazdutide（IBI362）
作用机制：GLP-1R/GCGR双激动剂
适应症：超重或肥胖

2022年10月，信达生物宣布，其在研胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）/胰高血糖素受体（GCGR）双激动剂mazdutide（IBI362）在中国超重或肥胖受试者中1b期临床研究的高剂量队列结果，已在柳叶刀子刊eClinicalMedicine在线发表。

Mazdutide是信达生物与礼来公司（Eli Lilly and Company）共同推进的一款胃泌酸调节素创新化合物（OXM3）。本次发表的是高剂量（9 mg和10 mg）队列的结果。研究结果显示，给药16周后，10 mg队列中治疗组受试者平均体重较基线下降7.62 kg（百分比降幅为9.5%）；给药12周后，9 mg队列中治疗组受试者平均体重较基线下降9.23 kg（百分比降幅为11.7%）。该项研究的主要研究者、北京大学人民医院纪立农教授在此前新闻稿中表示，“高剂量mazdutide在1期研究中展现出良好的耐受性和安全性，以及快速和强大的减重疗效，有望为重度肥胖患者提供与减重手术疗效相媲美的治疗选择。”

再鼎医药/正大天晴：尼拉帕利/安罗替尼
作用机制：PARP抑制剂/多靶点酪氨酸激酶抑制剂
适应症：卵巢癌

2022年11月，中山大学肿瘤防治中心妇科刘继红教授领导的团队在柳叶刀子刊eClinicalMedicine在线发表了题为“尼拉帕利联合安罗替尼用于铂耐药复发性卵巢癌治疗的疗效与安全性研究（ANNIE研究）”的文章。尼拉帕利是再鼎医药引进的一种每日一次的口服PARP抑制剂，安罗替尼是正大天晴开发的一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂。

长期以来，铂耐药复发卵巢癌患者化疗的有效率较低，且患者对多线化疗难以耐受，已经成为临床治疗中的棘手难题。ANNIE研究是一项研究者发起的“去化疗”方案治疗铂耐药复发卵巢癌的研究。中位随访15.4个月后，在意向治疗分析人群分析发现，客观缓解率为50%，中位无进展生存期和总生存期分别为9.2个月和15.3个月，其中6个月的无进展生存率超过80%，中位至缓解时间、持续应答时间和无铂间期分别为2.8个月、6.9个月和13.2个月。

研究认为，尼拉帕利联合安罗替尼组合疗法在铂耐药复发卵巢癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性和可耐受的毒性，这种双口服、去化疗的联合治疗可能代表铂耐药复发卵巢癌患者一种潜在的新治疗选择。

除了上述研究，今年还有许多其它中国新药的临床数据在国际权威期刊发表，限于篇幅，本文不再一一介绍。开发高质量的创新药已成为许多中国生物医药企业的目标和梦想。近年来，我们已经看到有越来越多的中国新药登上国际权威期刊、入选国际大会，还有的已在海外进入临床研究、注册申报甚至获批上市。新的一年，我们希望看到更多的中国新药在研究中取得突破，早日为广大患者提供新的治疗选择！

参考资料：
[1] Zhao FH, et al., (2022). Efficacy, safety, and immunogenicity of an Escherichia coli-produced Human Papillomavirus (16 and 18) L1 virus-like-particle vaccine: end-of-study analysis of a phase 3, double-blind, randomised, controlled trial. Lancet Infect Dis, doi: 10.1016/S1473-3099(22)00435-2. 2] 万泰沧海二价宫颈癌疫苗获得尼泊尔上市许可批准.Retrieved June 22, 2022. From https://mp.weixin.qq.com/s/i-qroS7PAINVjRTIIaaj1w
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[8]恒瑞医药创新药瑞维鲁胺研究成果登上《柳叶刀·肿瘤学》，惠及更多前列腺癌患者. Retrieved Sep 6, 2022. From https://mp.weixin.qq.com/s/kdd3KPyBBIxiNYYwo33v3A
[9] 恒瑞医药创新药SHR2554研究成果登上《柳叶刀·血液学》，有望为复发难治淋巴瘤患者带来新选择. Retrieved Jul 26, 2022. From https://mp.weixin.qq.com/s/gLj87Nn4Of2yNs6A9HV6bw
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[11]柳叶刀子刊发布！尼拉帕利联合安罗替尼带来铂耐药卵巢癌治疗新选择. Retrieved Jul 7, 2022. From https://mp.weixin.qq.com/s/gJ2O9mZPA8Ac5bijDhorVw