日前，Passage Bio公司发布了旗下针对GM1神经节苷脂贮积症的基因疗法PBGM01临床试验的积极中期结果。最新的数据显示：这种基因疗法可以显著改善婴儿期GM1神经节苷脂贮积症患者的疾病相关标志物水平和临床表现，并且具有良好的安全性。

GM1神经节苷脂贮积症是一种罕见的单基因溶酶体贮积症，是由编码溶酶体酶β-半乳糖苷酶（β-gal）的GLB1基因突变所引起的。β-gal的活性降低导致整个大脑的神经元中积累了到达毒性水平的GM1神经节苷脂，从而引起快速进行性神经变性。GM1神经节苷脂的积累还导致其他组织出现渐进性损害，包括心脏、肝脏和骨骼，并在临床上表现为肌张力低下、进行性中枢神经系统功能障碍、癫痫发作、患儿发育快速倒退。患有这种疾病的婴儿预期寿命仅为2-10年，婴儿期GM1神经节苷脂贮积症约占全球病例的60%，每10万名活产婴儿中就有0.5-1名患儿。

面对这一顽疾，Passage Bio公司基于腺相关病毒（AAV）递送技术开发了针对性的基因疗法PBGM01。PBGM01利用了新一代载体AAVhu68的病毒衣壳，经小脑延髓池注射给药，将编码β-gal的功能性GLB1基因输送到大脑和外周组织。通过增加β-gal的活性，PBGM01有望减少毒性GM1神经节苷脂的积累、逆转神经元的毒性，从而恢复其发育潜力。在临床前模型中，PBGM01已显示出广泛的脑部分布，以及β-gal在中枢神经系统和重要外周器官中的高表达水平，表明了这种基因疗法对于GM1神经节苷脂贮积症的中枢神经系统和外周组织临床表现都有着潜在的治疗作用。美国FDA已经授予PBGM01快速通道资格、孤儿药资格以及罕见儿科疾病认定。

现阶段，Passage Bio公司正在开展一项1/2期临床试验Imagine-1以评估PBGM01的安全性和疗效。Imagine-1是一项全球性的开放标签、剂量递增研究，通过在早期和晚期GM1神经节苷脂贮积症婴儿患者中进行一次性PBGM01给药以进行后续观察。该试验共包括了四个队列（每个队列中有两名患者），研究者对其中一部分患者进行了剂量递增操作。该研究的主要目的首先是评估PBGM01的安全性和耐受性，然后评估在患者中的疗效。Passage Bio公司目前已经完成了PBGM01剂量递增部分的研究，并将随着队列1-4的数据成熟，评估以目前的剂量和/或更高的剂量来给更多患者用药，预计第4个队列的数据将在2023年中期完成。

经过3-20个月的随访，PBGM01治疗的良好安全性得到了验证。在试验中没有出现与治疗相关的严重不良事件（SAEs），所有与治疗相关的不良事件（AE）的严重程度均为轻度至中度。此外，试验中也没有出现需要干预的肝功能临床显著变化，神经传导研究中没有发现存在背根神经节毒性的证据。小脑延髓池注射也没有引起相关的并发症。

PBGM01治疗引起了疾病相关生物标志物水平的显著改善。首先，给药后患者脑脊液β-Gal活性出现剂量依赖性增加，接受高剂量治疗的患者（队列2，晚期患儿）的酶活性增加远高于基线值：队列2中的其中一名患者在给药后第30天和6个月时，酶活性分别比基线时增加了4.7倍和3.6倍；另一名患者在30天时，酶活性比基线时增加了5.2倍。接受低剂量治疗的患者在第30天时表现出酶活性的不同反应，表现为在6个月时比基线值增加1.2至2.8倍不等。其次，PBGM01的给药也会导致脑脊液中GM1神经节苷脂水平呈现剂量依赖性下降。队列2中的两名患者的底物（GM1神经节苷脂）水平都比基线时有所下降，其中一人在30天和6个月时的底物水平分别比基线下降了30%和75%，另一名患者的底物水平在30天时比基线时下降了21%。

除了生化指标上的改善，PBGM01也为患者的临床表现带来了改观。经研究人员和医护人员确定，用药时发育迟缓程度较轻的患者对于PBGM01治疗的响应更高。其中，低剂量组的两名患者（分别为早期和晚期患儿）在基线时都表现出轻微的发育迟缓，但在接受治疗后整体发育年龄上却有增加。

Passage Bio公司的首席医学官Mark Forman博士在新闻稿中表示：“来自队列1-3的新的中期数据继续强化显示PBGM01的良好安全性，研究中没有出现与治疗相关的严重不良事件，没有与小脑延髓池注射相关的并发症，也没有发现背根神经节毒性的证据。我们还看到脑脊液中β-Gal酶活性的剂量依赖性增加、脑脊液GM1神经节苷脂水平的下降，以及在基线时发育迟缓程度较轻的患者亚组中，Vineland量表和Bayley量表的发育评估方面出现了有意义的改善。我们期待着在2023年2月举行的第19届世界溶酶体大会上展示队列1-3的其他数据。”

参考资料：
[1] PASSAGE BIO ANNOUNCES POSITIVE INTERIM CLINICAL DATA FROM FIRST SIX PATIENTS WITH GM1 GANGLIOSIDOSIS IN IMAGINE-1 STUDY，Retrieved Dec 16th, 2022, from https://www.passagebio.com/investors-and-news/press-releases-and-statements/news-details/2022/Passage-Bio-Announces-Positive-Interim-Clinical-Data-from-First-Six-Patients-with-GM1-Gangliosidosis-in-Imagine-1-Study/default.aspx