保罗·埃利希(Paul Ehrlich)在大约一个世纪前提出的针对微生物的魔弹治疗概念，类似于现代肿瘤的精准治疗理念——只针对肿瘤及其周围生长微环境有效，而不伤害正常组织。

过去30年的测序和生物信息学技术的进步让这一设想有了实现的可能性。人们可以利用测序技术来确定专属于这个肿瘤患者的致癌驱动因素，并根据个体差异量身定制治疗方案。

现代医学和生物学已经在癌症治疗方面取得了实质性的进展，甚至能够通过基因组学开发肿瘤精准治疗的“灵丹妙药”。

例如，通过用伊马替尼和BCR-ABL抑制剂靶向慢性粒白血病（CML）中的异常BCR-ABL激酶，不仅能抑制BCR-ABL激酶活性，还能防止继发突变，使CML从致死性肿瘤转变为慢性病。这也说明针对单一因素开发肿瘤精准治疗药物取得了成功。

但事实上，大多数实体瘤的精确靶向治疗还远达不到CML的治疗效果，而且反应也没有那么持久，因为大多数肿瘤并不是单一因素造成的，那么究竟这些因素中哪个或者哪些是起决定性作用的，目前并没有很好的方法去确定。因此，如何优化肿瘤的精准治疗方案，让其他实体瘤也能像CML一样被成功控制是现代精准医学领域亟待解决的难题。

近期美国威斯康辛医学院Razelle Kurzrock教授团队在期刊《nature reviews cancer》上发表的题为“The coming decade in precision oncology: six riddles”的综述，分别从治疗时间、致病突变、组织趋向性、肿瘤克隆、遗传背景、免疫治疗六个方面提出了肿瘤精准治疗领域面临的困境。

随后，他们通过对近年来肿瘤精准治疗领域的最新研究成果进行归纳和总结，提出了肿瘤精准治疗未来十年的发展方向。

什么时候是患者的最佳治疗时间?

从治疗CML的成功经验出发，克服CML有三个关键部分。
首先是异常BCR-ABL基因的发现。第二个是伊马替尼的发现，这是一种专门抑制异常BCR-ABL激酶的药物，只靶向BCR-ABL突变的白血病细胞，而不杀死依赖其他激酶的正常细胞。

前两个部分——识别肿瘤驱动因子和使用匹配的靶向剂——已在其他癌症中取得了一些成功，例如EGFR、ALK、RET和NTRK抑制剂的开发和应用。这些抑制剂被应用于实体瘤，虽然有一定的治疗效果，但其有效程度远不及伊马替尼。

例如，ALK重排是肺癌的一个重要驱动因素，然而在肺癌中，ALK抑制剂的应答率为~55%，中位持续时间为7个月，与CML的治疗效果相比相去甚远。

假设CML与实体瘤相比并无差别，那么疗效的差异可能是缺少第三个成分——时机。

例如，研究发现如果使用伊马替尼治疗终末期或突变转化期或突变危机期的CML，其细胞应答率仅为10%，中位生存期约为1年。在这个阶段中虽然BCR-ABL仍然是CML的一个驱动因素，但其他的分子异常也作为共同驱动因素造成伊马替尼治疗显著下降。

转移性实体瘤的靶向治疗也等同于在CML爆发危机期间使用伊马替尼。

因为几乎所有针对实体癌瘤的靶向治疗都是给接受过大量预先治疗的晚期转移性肿瘤患者使用的，这种情况下，肿瘤的驱动因素往往非常复杂，单一的治疗方案很难起到较好的治疗作用。

但如果在肿瘤病程早期，在恶性肿瘤的驱动因素还没有发生复杂变化之前应用治疗，可能对提高实体癌靶向治疗的成功率至关重要。

因此，分析肿瘤的分子遗传改变，然后在正确的时间给正确的患者使用正确的药物应该被视为所有肿瘤患者的一线治疗策略。

什么有害突变是致病的?

体细胞获得突变，将健康细胞转化为癌细胞，这个过程就是致病性的有害突变。

肿瘤启动子和抑制子的平衡决定了细胞获得肿瘤特征的动态过程。在结直肠癌中，细胞的恶性病变开始于肿瘤抑制因子(APC)的丧失，随后再经过几个获得性致癌突变后完全转化为恶性肿瘤。获得性突变也是癌细胞不同异常特征的来源，如异常增殖、逃避细胞死亡、血管生成和组织侵袭。

癌症基因组和转录组数据可用于致癌突变和确定治疗靶点的研究。

但是，在非恶性肿瘤中常常也可以观察到有害的基因变异，这使得在治疗恶性肿瘤时，确定哪些分子异常应该被作为治疗靶点变得很困难。

例如，TP53是癌症转化中最常见的基因，它的突变经常在类风湿性关节炎患者的滑膜中被发现，但类风湿性关节炎是一种非癌变的疾病，几乎没有恶性发展的风险。这说明恶性病变不单单是有害的突变，还需要其他因素共同驱动。这就意味着在评估治疗靶点时需要判断基因组改变的复杂性。

肿瘤突变具有组织趋向性吗?

肿瘤的精准治疗最吸引人的特点之一是它是一种与肿瘤组织无关（ tissue-agnostic）的给药方案，即针对特定组织中突变靶点设计的药物对其他部位有相同突变的癌症同样有效。

例如，最近批准的NTRK抑制剂用于治疗多种含有NTRK基因家族融合的实体肿瘤。BRAF突变通常被认为是“ tissue-agnostic”的例外，靶向BRAF突变是治疗毛细胞白血病和黑素瘤的有效策略，但使用BRAF抑制剂治疗BRAF突变的结直肠癌效果却较差，这可能是由于EGFR介导的MAPK通路激活引起的。当使用BRAF抑制剂与EGFR抑制剂联合靶向共激活通路时，对BRAF突变结直肠癌是有效的。

通过对肿瘤基因组和转录组学分析发现，不同的致癌基因突变在很多癌症中是共有的，因此这些共同靶点可以作为药理学靶向的共同焦点。

但有趣的是，有些分子畸变是特定癌症独有的。例如，BCR-ABL易位，这是CML的一个标志，很少在其他癌症中发现。然而，最近一份报告描述了BCR-ABL抑制剂伊马替尼对一名携带BCR-ABL突变的胶质母细胞瘤患者的治疗也有作用。

因此，相同的致癌基因突变可能是实现“ tissue-agnostic”治疗策略的关键，对每个肿瘤进行通用的NGS检测是发现通用药物的有效策略。

应该以哪个肿瘤克隆为目标?

克隆进化是肿瘤的一个最重要的特征，但目前还不能用于治疗。

在这一过程中，DNA完整性监测机制丢失，如TP53突变是肿瘤恶性进展的一个重要特征。在治疗压力下克隆生长是肿瘤复发和治疗耐药的主要原因，也是重要的治疗挑战。从肿瘤精准治疗的角度来看，肿瘤的克隆生长这一概念特别重要，因为基因组检测确定的靶点通常只存在于小部分肿瘤细胞的亚克隆中。这直接关乎靶向治疗的疗效问题，因为在大块组织NGS中发现的基因组改变可能与肿瘤的某些部分无关。因此，肿瘤精准治疗能否成功很大程度上取决于有多少克隆可以同时被靶向，同时可以避免治疗相关的毒性作用。与大块组织NGS相比，单细胞测序可以在治疗前和治疗中提供更细致的克隆图像，也可能以更详细的方式反映细胞状态和谱系，这对靶向治疗的反应和检查点封锁的反应都很重要。液体活检也可以用于对多个转移位点脱落的DNA进行基因组测序。

在由多个克隆组成的肿瘤中，单个克隆对其他姐妹克隆的影响尚不清楚。临床用药发现，一旦药物靶向的克隆被消除，姐妹克隆对氧气或营养物质的竞争就会降低，这可能会加速非靶向克隆的生长，表现出更大的竞争优势，这种混合反应是肿瘤精确治疗面临的一个重要难题。

因此，靶向特异性突变对肿瘤整体的影响作用仍有待阐明。此外，等位基因高频率的突变可能比等位基因低频率的突变对肿瘤更重要。

肿瘤学家应该多了解他们的病人?

对宿主-肿瘤关系的研究，特别是对宿主基因型的关注，对于理解癌症中特定基因变异的作用至关重要。

虽然患者的基因组背景是否会影响肿瘤的治疗效果并不清楚，但基因组背景在免疫、药物毒性和突变基因功能调控中的影响是重要的。而且越来越多的证据表明，不同遗传背景的人中，肿瘤发病率和遗传有很大差异。

这可能是由种系易感性、接触不同感染性和毒性因子的差异造成的。例如，不同国家头颈部肿瘤或病毒引起的宫颈癌的驱动突变基因差异很大。此外，性别和年龄对优化精确肿瘤治疗也至关重要，因为治疗有效率和发病率在性别之间存在差异。

最后，个体差异的生活方式，如吸烟等，可能会从根本上增加患癌症的风险。以上这些种群特性、生活习惯、性别年龄不同造成的基因组背景可以通过基因组测序捕获。

除了以上变量外，另一关键变量是微生物。包括噬菌体、其他病毒、真菌和细菌在内的微生物群与许多疾病有关。

例如，肠道微生物可以改变激素代谢，从而调节前列腺癌的进化和治疗反应。此外，微生物群还可以决定异常基因的作用，如TP53突变对肿瘤是促进还是抑制，取决于患者体内的菌群。肠道菌群也可能影响免疫检查点封锁和嵌合抗原受体T细胞免疫治疗的结果，如Akkermansia菌群与良好的免疫治疗结果相关。

微生物群对免疫治疗效果的重要性已被越来越多的人所接受，如何恢复有益微生物群提升肿瘤的治疗效果已开始展开研究。

免疫治疗的最佳时间是什么?

19世纪末，美国外科医生威廉·柯利(William Coley)对免疫治疗肿瘤进行了最早的临床实验。虽然当时的实验并不成功，但利用免疫系统对抗肿瘤已经成为肿瘤学领域最有希望的疗法之一。

人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的出现证实了免疫系统损害会促进肿瘤的发展，因为获得性免疫缺陷综合征患者易患卡波西肉瘤等肿瘤。

肿瘤免疫治疗的一项关键成就是PD1抗体pembrolizumab被批准用于具有高肿瘤突变负担(TMB)/微卫星不稳定/错配修复遗传缺陷的肿瘤。由于基因组的大量改变，传统的靶向疗法无法治疗这些肿瘤，但这些肿瘤可以对免疫检查点封锁产生反应，甚至可以实现肿瘤的完全治愈。以高TMB肿瘤为例，多重突变可能通过抑制免疫系统的检查点发挥作用，一旦这个检查点被抑制剂阻断，免疫系统就会被重新唤醒。此外，具有较高突变负担的肿瘤很可能通过白细胞抗原向T细胞呈现更多的突变性新抗原，从而增加肿瘤的免疫原性。

TMB和PDL1高表达在临床上肿瘤的治疗决策中已经越来越重要，但免疫疗法的应用应伴随更完善的诊断标准，以确保使用了正确的检查点作为靶点。

肿瘤的免疫疗法应该具备以下几个特点：突变衍生的新抗原必须是有免疫原性的，而且患者的主要组织能够充分呈现新抗原。此外，T细胞受体库可能受到新抗原与自身相似等因素的限制，但必须能够识别呈现的新抗原。

临床上试图以个性化的方式开发新抗原，以提高T细胞为基础的免疫疗法的有效性，目前正处于实验阶段。

基因靶向治疗与检查点封锁的疗效与相比，基因靶向治疗在单基因改变驱动的肿瘤中效果更好，但在复杂的多因素驱动肿瘤中，免疫治疗与基因靶向治疗结合可以显示出更高的疗效。

这种联合治疗方案也逐渐被批准用于更多的肿瘤类型。

肿瘤治疗的关键目标是开发出只针对癌细胞而不伤害正常组织的疗法。

目前临床上已经有两种方法开始实现这一目标：基因靶向治疗和免疫治疗。

基因靶向治疗是影响肿瘤中的特定遗传改变，并且在基因组产生额外的辅助驱动之前，对早期肿瘤最有效的方法之一。基因靶向治疗成功的典型代表是CML，CML治疗的成功需要三个要素：发现潜在的分子遗传缺陷(BCR-ABL融合基因)；减弱这种缺陷导致的激酶活性增强的抑制剂(伊马替尼)开发；以及在尚未经历基因组进化的新患者中应用。但往往靶向治疗通常用于转移性肿瘤(恶性肿瘤有多个辅助驱动因素的情况)，这时已经很难通过单一疗法发挥效果。未来肿瘤精准治疗的成功将需要将正确的药物在正确的时间用给正确的患者。

实体瘤的NGS明确表明，晚期恶性肿瘤患者有多种不同的基因改变，这可能限制单基因靶向治疗的效果。此类肿瘤需要使用转录组学等技术来深入分析，并根据肿瘤异常信号传导定制个性化治疗方案。值得注意的是，免疫检查点封锁可能最适合于由于基因缺陷导致高突变负担的复杂肿瘤。这是因为免疫疗法是通过唤醒免疫系统来起作用的，而免疫系统是被肿瘤抑制的；一旦免疫系统被重新激活，肿瘤中产生新抗原的基因组缺陷越多，免疫系统就越有可能识别出肿瘤与正常组织成分的区别，并针对其进行根除。

随着对癌症基因组探索的深入，肿瘤治疗也遇到了很多困难。例如，假定致癌驱动因素在各种非恶性细胞中被发现，如何确定这个有害的基因改变是否真的具有致病性？肿瘤的起源组织在肿瘤中是否有促进肿瘤基因组继续畸变的生物学作用？宿主基因组差异对治疗结果的影响是什么？对于有克隆异质性的肿瘤来说哪些克隆是最佳靶点？因此，恶性肿瘤的全面诊断和治疗需要对宿主和肿瘤本身进行个性化的功能和表型分析，利用先进的分析工具来确定如何最大限度地减少对正常组织损伤的同时更好的靶向肿瘤。

来源：Being科学

参考链接：https://www.nature.com/articles/s41568-022-00529-3