近年来印度Lupin公司成为了FDA警告信的常客，在三家印度工厂2017年和2019年收到警告信后，2021年，美国新泽西州的Novel Laboratories也收到了警告信。随后在今年9月，又一家印度原料药工厂（Lupin Limited MIDC）收到警告信。下表总结了Lupin各工厂近年来收到的警告信和其中所涉及的缺陷项。

下表将这几封警告信中重复出现的缺陷项进行了汇总。通过对比可以发现，FDA对于同一公司下的工厂，经常会发布类似的缺陷项，这一方面是由于同一集团下的工厂质量体系存在类似的问题，另一方面是由于FDA在检查前的准备工作中，往往会事先回顾该公司下的工厂以往检查中所涉及的缺陷项，这些缺陷项将是下一次检查的重点。这一理念也是FDA所一直强调的“使用基于风险的模型来决定接下来要检查哪些公司”。

重点缺陷项问题分析

细读各缺陷项下的细节描述，可以发现，Lupin各工厂的主要问题集中在两个方面：无效OOS和设备清洁验证，并且相似的缺陷项在各工厂的检查中反复出现。下文分析了无效OOS的主要问题和原因，对于清洁验证等更多细节问题的分析，可参见识林案例解析“印度Lupin Limited各工厂近年警告信分析”。

OOS调查和无效OOS

4家接受检查的工厂都出现了对超标结果（OOS）分析调查不充分，在没有确认根本原因的情况下关闭OOS调查，并以重新测试结果放行或拒绝批次，也未能实施有效的纠正和预防措施（CAPA）。

下表为FDA在2017年Lupin Goa的483中统计的无效OOS比例。商业化成品，一年中共有89次OOS调查，其中，通过调查将OOS无效的有67个，OOS无效率为75%；稳定性研究中共有31次OOS，经调查无效化的有30个，无效率高达97%；而对于原料，共有48个OOS，经调查无效化的有34个，无效率为71%。这意味着该企业避免向 FDA 发送现场警报：如果确认 OOS 结果，可能会触发批次召回。

极高的OOS无效化比例，有两种可能性，一是真OOS，但不想体现出来，所以，让人为错误、实验室错误来背锅。二是确实检验问题很大，人为错误层出不穷。因此，在解释了上述将OOS无效化的调查中存在的不足和问题以后，FDA在483中又汇总了一个关于OOS的培训汇总表（见下表）。

从表中可以看出：这里有3个是片剂溶出度不合格的OOS，另外两个是片剂含量均匀度的OOS。经无效化后，认定是检验人员的错误，于是，相应的整改措施，包括对人员进行培训。

汇总表里列出了该参加培训的人员数量，和实际被培训的人员数量。虽然具体数量未公开，但是在备注里汇总的注释包括以下3种情况：
培训没有针对所有实验室相关的检验人员进行；

同一检验员出现重复的检验错误，导致假OOS发生；

经过再培训的检验员，又出现重复的错误，导致假OOS发生。

而在上文中也提到，Lupin另外两家工厂在2019年和2022年的警告信中重复出现了此问题，说明此类问题一直没有得到有效的整改。多场地重复违规说明公司对药品生产的监管和控制不足，这些重复出现的问题也将是FDA今后对此公司下属工厂检查的关注点。印度Lupin的警告信对我国的制药企业也是一个警示，企业必须立足日常生产，对质量管理体系做主动、持续的改进，将偏差调查和CAPA落实到位，避免反复出现同样的问题。

作者：识林-雪杉