11月25日，Spectrum Pharmaceuticals宣布，已收到FDA就三代EGFR抑制剂poziotinib（波齐替尼）的新药申请（NDA）发出的完整回复函（CRL），用于先前接受过治疗的携带HER2外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。



Spectrum表示，此次被拒是意料之中的事情，鉴于此结果，公司将降低波齐替尼项目的优先级并计划将该项目的研发人员裁减75%。

今年9月，FDA召开肿瘤药物咨询委员会会议讨论了波齐替尼的疗效。会议上，专家组以9:4的投票结果认为波齐替尼的治疗风险大于益处。FDA表示，波齐替尼的问题在于①ORR低，DOR短；②推荐剂量的安全性较差；③剂量优化不足，确证性临床试验尚未招募患者。此消息一出，Spectrum股价大跌近40%。

波齐替尼是一款针对EGFR外显子20/HER2外显子20突变的口服酪氨酸激酶抑制剂，最早由Hanmi公司开发。2014年8月，绿叶制药以2000万美元从Hanmi手中获得了该产品的中国权益。2015年3月，Spectrum与Hanmi达成协议，获得该产品在韩国和中国以外的所有权益。2021年12月，Spectrum向FDA提交波齐替尼的NDA。

此次NDA是基于II期ZENITH20研究中队列2的积极结果。该研究共包含7个队列，患者需接受每日1次16mg的波齐替尼：

队列1：先前接受过治疗的携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者
队列 2：先前接受过治疗的携带HER2外显子20插入突变的NSCLC患者
队列 3：携带EGFR外显子20插入突变的初治NSCLC患者
队列 4：携带HER2外显子20插入突变的初治NSCLC患者
队列 5：符合队列1-4入组标准的患者
队列 6：在接受奥希替尼一线治疗期间疾病进展的获得性EGFR突变患者
队列 7：携带EGFR或HER2激活突变的患者

截至2021年3月5日，队列2共纳入90例患者，主要终点为客观缓解率 (ORR)，次要终点包括疾病缓解率（DCR）和缓解持续时间（DOR），探索性终点为无进展生存期（PFS）。该队列的结果已于2021年11月发表在《临床肿瘤学杂志》上。

结果表明，总体人群的ORR为27.8%（25例，95% CI：18.9%-38.2%），且全部为部分缓解，DCR为70.0%（95% CI：59.4%-79.2%），中位PFS为5.5个月。可评估疗效人群（N=74）的ORR为35.1%（95% CI：24.4%-47.1%），DCR为82.4%（95% CI：71.8%-90.3%）。此外，在实现部分缓解的25例患者中，中位DOR为5.1个月（95% CI：4.2-5.5）。

安全性方面，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为皮疹（91.1%）、腹泻（82.2%）和口腔炎（68.9%），严重程度≥3级的TRAE为皮疹（48.9%）、腹泻（25.6%）和口腔炎（24.4%）。此外，12例患者（13.3%）因不良事件永久停药。

目前，全球共12款同类药物在研，已有2款产品获批上市，为mobocertinib（武田）和伏美替尼（艾力斯/ArriVent Biopharma）。

mobocertinib是第一款针对EGFR外显子20/HER2外显子20突变的口服酪氨酸激酶抑制剂，于2021年9月在美国获批上市，并于同年7月在中国申报上市。

伏美替尼是目前唯一一款在单药一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的注册临床研究中，主要终点PFS超过20个月，且降低疾病进展或死亡风险幅度达到56%的三代EGFR抑制剂。