近日，Arrowhead Pharmaceuticals公司在预印本平台Research Square发布了旗下降血脂RNAi疗法——ARO-ANG3的相关1期试验结果。用药12周后，受试者血液中的甘油三酯和非高密度脂蛋白胆固醇水平有所下降。重复给药后，低密度脂蛋白胆固醇水平也随之降低，药效可维持三个月以上。该试验结果表明，该RNAi疗法有望成为长效降血脂的新方案。

动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）是心血管疾病中的常见病变，ASCVD有着非常高的发生率和死亡率，是目前全球的主要致死病因之一。ASCVD风险的增加与多种血脂指标异常——譬如甘油三酯（TG）、以及包括低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在内的多种非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）的血清水平升高有着密切关系。虽然饮食控制和锻炼能够有效控制血脂水平，但是大多数人无法长久约束自己“管住嘴，迈开腿”。此外，现有的降血脂疗法治疗周期长，对患者的用药依从性提出了较高的要求，而能满足这一要求的患者并不多见。

ARO-ANG3是一款靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）mRNA的RNAi疗法，ANGPTL3是一种由肝脏分泌产生的代谢调节因子，是调控血清脂质和脂蛋白代谢过程的关键调节因子。ANGPTL3可以抑制脂蛋白脂肪酶（LPL），从而促进血管内TG的清除。此外，它还可以抑制内皮脂肪酶（EL），这是一种参与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）分解代谢过程的关键酶，因此ANGPTL3对于HDL-C和VLDL-C的水平也有着一定影响。另有研究发现ANGPTL3控制着LDL-C的产生和清除过程，不难得知，ANGPTL3影响了多种血脂分子的水平，因此以ANGPTL3的编码mRNA作为靶点，有望降低血脂水平，继而减少ASCVD的疾病风险。

该试验同时在健康志愿者和肝脂肪变性患者中进行，主要研究了单次给药和重复剂量给药（试验第1天和第29天给药）的治疗效果、耐受性及安全性。试验结果显示，ARO-ANG3的总体耐受性良好，用药后受试者肝脏转氨酶没有出现异常，肝脂肪变性受试者的肝脏脂肪也没有出现不良变化，甚至大多数受试者的肝脏脂肪含量在治疗后都有着数值上的减少。在健康志愿者中，接受ARO-ANG治疗12周后可以观察到ANGPTL3的减少（平均减少45%到78%），证实该RNAi疗法具有良好的干扰效率。同时，用药后可观察到血清中甘油三酯、非HDL-C、和LDL-C水平的降低，证明了ARO-ANG3对于血液中的脂质分子水平具有显著的改善效果。

根据试验的随访结果，ARO-ANG3的药效持续时间相当长，单次用药后目标基因的沉默效果可以维持三个月以上，这对于患者来说大大减轻了多次重复治疗所造成的不便，或许可以提高患者对治疗的依从性，从而在现实世界中得到更好的治疗效果。这些结果表明，采用RNAi方法来阻断ANGPTL3蛋白的合成是一种可行的降血脂方法，它可以有效地减少动脉粥样硬化性脂蛋白相关的心血管疾病风险。

据了解，Arrowhead公司将在今年的美国心脏协会（AHA）年会上公布最新试验结果，Verve公司旗下也有针对ANGPTL3的在研基因编辑疗法，展望未来，心血管疾病的防治可能更为长效，甚至实现“一劳永逸”的降血脂效果。