吸烟是最常见的不健康行为之一，它的危害大家都有所了解，而戒烟是延长预期寿命的最有效方法。但是由于尼古丁具有强大的成瘾性且会引起戒断症状，戒烟者很容易再次吸烟。那么有没有可能借助其他方式来减少吸烟的危害呢？

肠道菌群，是与人类一直共生的伙伴，人类的诸多疾病，例如肥胖症、糖尿病等都与肠道菌群的失调密切相关，菌群移植已经在某些疾病的治疗中有所应用。在吸烟或使用尼古丁制品后，胃肠道中会有大量尼古丁聚集，并可能引起病理作用。肠道产生的代谢物可以通过肠道-肝脏轴在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的进展中起着关键作用。鉴于此，我们是否能够通过寻找可分解尼古丁的肠菌来缓解相关症状呢？

近日，来自北京大学、浙江大学及多个研究机构和高校的科学家在Nature杂志上发表了题为Gut bacteria alleviate smoking-related NASH by degrading gut nicotine的研究论文。研究人员发现吸烟期间尼古丁在肠道中积累并激活肠道AMPKα，确定了肠道细菌类木聚糖醇杆菌是一种有效的尼古丁降解剂。木聚糖醇杆菌的定殖降低了尼古丁暴露小鼠的肠道尼古丁浓度，并改善了尼古丁加剧的非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）进展。

为了证实尼古丁在肠道中的积累，研究人员收集了30名非吸烟者和30名吸烟者的回肠粘膜活检、血清和粪便样本，并在吸烟者的回肠粘膜组织中检测到高水平的尼古丁。这也通过无特定病原体（SPF）小鼠模型得以验证（如下图b、c），表明吸烟期间尼古丁水平在肠道中积累的程度相对较大。

为了确定人类体内特定的内源性尼古丁降解肠道微生物群，研究人员从公共宏基因组数据库中筛选了携带已知尼古丁分解代谢基因的潜在菌株。具体而言，研究人员通过宏基因组学研究分析了30名吸烟者的粪便样本，根据回肠尼古丁水平，受试者被定义为低尼古丁（LN）或高尼古丁（HN）（如下图）。研究人员发现木聚糖醇芽孢杆菌可能含有尼古丁分解代谢基因，其粪便内丰度还是造成吸烟者肠道内尼古丁水平差异的主要因素。

研究人员通过基因敲除小鼠实验，证实了尼古丁降解细菌的定殖可以减少尼古丁诱导的NASH，且这种作用依赖于NicX的表达。肠道中尼古丁积累显著激活肠上皮细胞AMPKα1信号，在小鼠模型中，肠上皮细胞特异性敲除AMPKα1可以明显改善尼古丁加重的NASH。结合磷酸化蛋白质组学等手段，揭示尼古丁可以激活神经酰胺代谢酶鞘磷脂磷酸二酯酶3（SMPD3）S208（人类为S209）位点的磷酸化，促进肠源神经酰胺分泌。

最后，研究人员收集了83例活检证实的NAFLD患者的数据，包括吸烟者（n = 41）和非吸烟者（n = 42）。在受试者中，木聚糖酶水平与NAFLD严重程度呈负相关，随着NAFLD的进展，粪便中的尼古丁水平逐步增加，粪便中尼古丁降解产物HPB也相应地随NAFLD进展而降低（下图c，d）。在吸烟者中，木聚糖醇杆菌的丰度与粪便尼古丁含量呈负相关，但与HPB水平呈正相关（下图e，f）。这些结果表明，木聚糖醇杆菌介导的尼古丁降解可以保护吸烟人群的肝脏损伤作用。

该研究提出了一种基于细菌来降低尼古丁水平的方法。而且，欧盟已经批准了解木聚糖拟杆菌发酵乳制品作为新型食品投放市场，这也证实了解木聚糖拟杆菌的安全性。此外，尼古丁衍生的分解代谢物HPB可能被用作生物标记物，以评估患者肠道微生物介导的尼古丁分解代谢的程度。

吸烟与吸烟相关疾病都是受到广泛关注的问题，研究人员阐明了尼古丁通过肠道—肝脏加重NASH的分子机制，并揭示了肠道菌在尼古丁诱导NASH中的关键保护作用。根据研究结果，无论是微生物尼古丁降解剂还是基于肠AMPKα-SMPD3神经酰胺轴的其他靶点的干预，都显示出治疗尼古丁相关NASH的潜力。这都为后续基础研究与临床治疗提供了新的靶点与方向。

参考来源：
Chen, B., Sun, L., Zeng, G. et al. Gut bacteria alleviate smoking-related NASH by degrading gut nicotine. Nature 610, 562–568 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05299-4.