CAR-T在血液肿瘤领域的进展已经有目共睹，在人群更广泛的实体瘤领域的进展一直处于缓慢阶段。2022ESMO大会上有公布几项CAR-T在实体瘤领域的应用进展，汇总如下，以飨读者。

2022 ESMO

2022年ESMO大会于2022年9月9日-13日以线下（法国巴黎）结合线上的方式举行，ESMO大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。肺癌领域有多项重磅研究将亮相今年ESMO大会。

CAR-T实体瘤进展

用于治疗结直肠癌的新型耦合CAR技术

查询了下该项研究，是由研究者发起的研究，注册号为：ChiCTR2100053828。研究标题：CART细胞治疗晚期GUCY2C阳性消化系统肿瘤的安全性和有效性临床研究。纳入癌种：结直肠癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、食管腺癌、食管胃交界癌等 。

背景

◆ GCC19 CART是基于CoupledCAR平台技术开发的自体CAR-T治疗实体瘤的产品。
◆ 专门设计用于靶向并清除表达结直肠癌肿瘤标记物GCC（鸟苷酸环化酶C）的癌细胞。
◆ 大约80%的结直肠癌患者肿瘤中GCC表达阳性。近年来研究发现，GCC在原发性结直肠癌细胞中稳定表达，而在转移性结直肠癌细胞中异常高表达，被认为是转移性结直肠癌的特异性标志分子之一。
◆ 本文报道了一项由研究者发起的针对复发或难治性转移性结直肠癌（R/R mCRC）患者的剂量递增试验。

方法

◆ 截至到2022年4月5日，共计入组15名患者并进行治疗，所有受试者完成至少1次肿瘤评估。
◆ 符合条件的受试者在输注前3天接受白细胞清除术、单剂量淋巴消耗化疗（氟达拉滨30mg/m2和环磷酰胺300mg/m2），然后单次输注GCC19CART，分为两种剂量组：I级剂量组（1x106 cells/kg）或II级剂量组（2x106 cells/kg）。

结果

◆ 8名受试者被纳入第1剂量组，7名受试人员被纳入第2剂量组。
◆ 最常见的不良事件是细胞因子释放综合征（CRS）（1级和2级）和腹泻（1级、2级和3级），发生比率为14/15受试者。
◆ 两种剂量组的综合总有效率（ORR）为40%（6/15）。
◆ 剂量组1的ORR为25%（2/8）（RECIST 1.1）；剂量组2的ORR为57%（4/7）（RECIST 1.1） 。

结论

◆ GCC19CART在R/R mCRC中表现出有意义的剂量依赖性临床活性和可接受的安全性。

◆ 在2x106 CAR T细胞/kg的剂量下，ORR为57%（4/7）。

◆ 耐受性良好，毒性可控。

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背景

◆ 靶向B7-H3（CD276）的自体CAR-T细胞疗法已经过研究并取得了初步结果。然而，自体产品的制造昂贵且耗时，并且患者T细胞特征的显著变异性。目前，有研究团队正在开发靶向B7-H3（B7-H3 UCAR-T）的异基因通用CAR-T细胞用于治疗晚期胶质瘤，避免了自体CAR-T产品的许多缺点。

方法

◆ B7-H3 UCAR-T使用两种关键平台技术生产：慢病毒表达系统和基因编辑系统。修饰的B7-H3 CAR通过慢病毒载体转导到T细胞中，慢病毒载体编码T细胞受体α链（TRAC）的基因，与排斥高度相关的HLA-A分子（保留其他HLA-I分子）被CRISPR / Cas9技术敲除。由此产生的产物不仅消除了GVHD并减少了排斥反应，而且还延长了CAR-T在体内的存活时间。

结果

◆ 研究者已经为研究者发起的试验（IIT）完成了七批临床样本的生成，制造成功率为100%。效率为双倍KO>90%，最终产品始终显示>99%的TCR-KO。T细胞扩增率从70-300倍不等。

◆ 在临床生产规模上，这意味着每个制造厂以3e7 CAR-T细胞/患者/时间的剂量运行多达1，000剂CAR-T。B7-H3表现出高比例的中药细胞（CD45RO + CD62L +）。

◆ 其次，从多个供体产生的B7-H3 UCAR-T在NSG小鼠的U251异种移植模型中显示出有效的功效。

◆ 最后，与Cellectis的TRAC/CD52敲除策略或与CRISPR therapeutics的TRAC/B2M敲除策略比较，该产品在不同动物模型中观察到更长的半衰期。
结论

◆ 总之，这些数据显示了稳定、可控和可扩展的制造过程。此外，该生产工艺可以扩展到治疗实体瘤和血液恶性肿瘤的其他靶点。

警惕CAR-T产品的CRS毒性

实体瘤CART人体临床试验进展还是缓慢，在CART应用过程中，也需要密切关注CRS毒性。本着更好的科普前沿药物进展的本心，也特别关注在疗效好的前提下，如何让病人的毒副反应降至最低。一篇旧文作为本次文章的结尾。
细胞因子释放综合征（CRS）

CRS是一种致命的失控的全身炎症反应，是全身免疫失调、免疫效应细胞过度激活、细胞因子释放引起的。虽然发生率不是很高，但CRS容易被误诊，且一旦发生就很有可能危机生命，遂有必要对CRS进行再回顾。

CAR-T导致的毒性反应

◆ CAR-T细胞疗法在血液肿瘤领域带来治愈可能性的同时，上百亿T细胞短时间输注到患者体内，必然也会带来诸多毒性。下图展示的正是CAR-T细胞疗法潜在的8种毒性：神经毒性(neurotoxicity); 淋巴清除引起的相关毒性(血细胞减少、感染)；插入突变(insertional mutagenesisi); On-Target On-Tumor毒性(肿瘤溶解综合征); On-Target Off-Tumor(非肿瘤靶向毒性，B细胞再生障碍)；过敏反应(anaphylaxis); 交叉反应(Cross-reactivity); CRS。

CRS发生率及发生时间

◆ CRS是CAR-T细胞治疗相关的主要毒副作用之一。在B型急性淋巴细胞白血病和大细胞淋巴瘤的CAR-T临床试验中，细胞因子风暴的发生率为57%到100%。

◆ CRS一般发生在CAR-T细胞治疗后的第2~14天，很少发生在CAR-T细胞输注后2周以上，通常在CRS发病后2~3周内消退。

CRS的检测

◆ CRS具有高水平的血清细胞因子和炎症标志物，特别是IL6、IFN-γ、铁蛋白和C反应蛋白，其中白介素6（IL-6）是一个关键的介质。
◆ IL-6的检测有时候不是很方便，有的时候会使用替代生物标志物C反应蛋白（CRP）。一般在CART治疗期间会持续检测C反应蛋白，如果C反应蛋白水平升高则表明可能有初步的细胞因子风暴。

CRS的症状

◆ CRS 的症状是由体内广泛的免疫反应引起的。不同的器官系统可能会受到一系列症状的影响。在某些情况下，CRS 会导致危及生命的心脏、肺、肾、肝脏和大脑功能的变化。

◆ 许多 CRS 症状可能有其他原因。免疫治疗的神经毒性和其他副作用会伴有或不伴有 CRS 症状。诊疗团队将进行检查并监测症状，以规划最佳治疗方案。

CRS的实验室和症状监测

应密切监测有 CRS 风险的患者，特别是在免疫治疗后的前几周。
CRS 监测包括：
◆ 体温
◆ 呼吸频率
◆ 血压
◆ 心率
◆ 血氧饱和度
◆ 神经系统检查以观察大脑和神经系统功能的变化
◆ 实验室检查，如血细胞计数、电解质、肾功能和肝脏功能指标、细胞因子和其他免疫功能标志物，以及感染的检查

常用的ASTCT(美国移植与细胞治疗学会)临床分级标准

CRS的管理通常涉及使用积极的支持性治疗，包括解热、镇痛、补充氧和静脉输液以及用于减弱免疫的直接措施（中重度），IL-6单抗（托珠单抗）在临床上广泛使用。皮质类固醇也广泛使用，但理论上可能影响抗肿瘤CAR-T细胞的作用效果。
免疫检查点抑制剂导致的CRS

◆ 相较于CAR-T细胞疗法所导致的CRS，免疫检查点抑制剂导致的CRS的发生率较低。下图展示的是临床报道的一些案例。更加强调针对不同病例进行的个性化治疗。

总结

免疫效应细胞疗法，特别是CAR-T细胞疗法，正被越来越多地使用并纳入治疗癌症的标准做法中。尽管非常有效，但这些新型疗法与独特和潜在的严重不良事件有关，主要是由于细胞与肿瘤和免疫系统其他部分的免疫反应性。医疗服务提供者熟悉这些不良事件是很重要的，因为早期识别和干预往往是改善病人结果的必要条件。

参考文献
[1] Annu Rev Med. 2021 Jan 27;72:365-382.
[2] Lee et al. Biol Blood Marrow Transplant, 2019 Apr;25 (4):625-638.
[3] Aaron T Ciner, et al. Immunotherapy. 2021 Jul 21