过去肿瘤疫苗效果差强人意的因素包括免疫原性自身抗原的选择不理想、免疫原性疫苗平台有效性差、晚期肿瘤患者体内的免疫抑制性环境等，而针对患者个体化肿瘤新抗原制备的mRNA疫苗有望突破上述限制。

Gritstone bio是一家专门从事疫苗开发的生物技术公司。公司的两大核心专有技术平台分别用于靶标鉴定和抗原递送。Gritstone EDGE™技术平台可以基于人工智能手段迅速鉴别可被免疫系统识别的肿瘤或病毒感染细胞抗原。自我扩增型mRNA（samRNA）和黑猩猩腺病毒（ChAd）递送载体可以刺激免疫系统，驱动产生作用于靶标的T细胞和中和抗体（nAb）。

Gritstone 公司基于ChAd载体（ChAd68）和人工合成的委内瑞拉马脑炎病毒开发的samRNA异源疫苗在非人类灵长类动物和晚期转移性实体肿瘤患者中与免疫检查点抑制剂（nivolumab、ipilimumab）联合使用。8月15日，Nature Medicine杂志上发表该研究的临床I期中期结果。

来源：Nature Medicine

这项研究是基于Gritstone公司个体化新抗原免疫疗法GRANITE开展的。在这种创新疗法中，每例患者首先进行临床活检，基于Gritstone公司专有EDGE™技术平台预测可能存在的患者特异性新抗原，随后设计包括新抗原的个性化免疫疗法，肌内注射给药。

GRANITE疗法流程（来源：Gritstone bio公司官网）

本次研究的主要终点是探索联合用药的安全性、耐受性和II期临床推荐剂量。结果表明，这种疫苗安全性好、耐受性强，没有剂量限制性毒性。该临床试验的次要终点包括免疫原性、生产可行性和患者总生存期（OS）。数据显示，疫苗生产技术稳定，疫苗产生了强大、持久的新抗原特异性CD8+ T细胞反应，这些反应在一系列疾病环境中具有广泛适用性的潜力。此外，少数卫星稳定结直肠癌（MSS-CRC）患者OR有所改善。探索性的生物标志物分析结果表明，OS延长患者体内循环肿瘤DNA（ctDNA）减少。上述结果的统计分析受研究规模限制的影响，但在MSS-CRC患者中观察到的OS增加值得在更大人群的随机研究中进一步探索。

Gritstone公司执行副总裁兼研发主管Karin Jooss博士表示：“鉴于大量证据表明T细胞可以识别新抗原、造成肿瘤损伤，个体化新抗原免疫疗法是治疗实体瘤的合理选择。我们精心构建GRANITE平台，并在一个转化丰富的临床项目中对其进行了研究，结果证明在晚期肿瘤患者体内造成预期的生物学事件。具体来说，我们展示了新抗原特异性T细胞的从头诱导、这些相同的T细胞向肿瘤的迁移、冷肿瘤微环境向热肿瘤微环境的转化以及关键的抗肿瘤作用（如假进展、分子学响应、分子学响应层面生存期延长的证据等）。在诸如转移性结直肠癌这样的棘手肿瘤类型中，这些数据非常引人注目，值得在Nature Medicine杂志上发表。”

参考资料：
[1] Christine D. Palmer et al. Individualized, heterologous chimpanzee adenovirus and self-amplifying mRNA neoantigen vaccine for advanced metastatic solid tumors: phase 1 trial interim results. Nature Medicine. 2022.
[2] Gritstone bio. Nature Medicine Publishes Interim Results from Gritstone bio’s Phase 1/2 Study of GRANITE, Individualized Neoantigen Vaccine for Solid Tumors. Globenewswire. 2022.
[3] https://gritstonebio.com/