2021年，安进的Lumakras（sotorasib）率先获得FDA批准用于局部晚期或转移性KRAS G12C突变非小细胞肺癌(NSCLC)的临床应用。正如预期的那样，该类药物的毒性很低，因为信号传导仅在携带G12C突变的癌细胞中受到抑制，并且临床反应率很高，但不幸的是，在治疗的几个月内经常发生耐药性。

探索KRAS靶向抑制剂与抗PD1疗法组合似乎是一个不错的方法。这种组合肯定有其合理性，KRAS突变肺癌通常与吸烟史相关，因此肿瘤突变负担高，这是对免疫检查点阻断(ICB)反应的积极预测因素之一。此外，KRAS突变肺癌与免疫逃避表型密切相关，KRAS信号传导被认为在协调免疫抑制环境中发挥作用，抑制KRAS可以暂时缓解这种免疫抑制，并为T细胞活化提供机会。KRAS G12C抑制的初步报告显示，小鼠的持久反应依赖于T细胞，KRAS G12C抑制和抗PD1的组合可提高基因工程G12CKRAS突变CT26结肠癌细胞系皮下肿瘤模型的存活率。

图1 KRAS G12C 潜在的共抑制靶点

免疫检查点抑制剂（如抗PD-1疗法），通过释放T细胞的抗肿瘤能力发挥作用，已成为非小细胞肺癌的治疗标准。KRAS靶向抑制剂也已成为对抗具有特定基因改变的癌症的有力工具。但是这两种疗法都可能产生耐药性，因此科学家和制药公司一直在考虑将其组合使用。

近期发表于《科学进展》的一项新研究中，英国弗朗西斯·克里克研究所的研究者阐明了靶向KRAS G12C抑制对抗肿瘤免疫的影响。该团队还在小鼠身上展示了如何将KRAS抑制剂与抗PD-1药物组合在某些肿瘤中可能会更好地发挥作用，从而为探索此类组合的药物开发工作提供潜在的患者选择标准。

Mirati Therapeutics公司一种名为MRTX1257的KRAS抑制剂可以通过增强干扰素反应和重塑某些免疫因子来逆转这种免疫逃避机制治疗肺癌。MRTX1257是一种与Mirati的adagrasib密切相关的化合物，后者目前FDA正在对KRAS突变的非小细胞肺癌进行审查。

更重要的是，在免疫规避型KRAS突变肺癌的小鼠模型中，使用Mirati药物治疗可阻止免疫抑制性骨髓细胞进入肺肿瘤微环境，同时促进杀伤性T细胞的募集和激活。
MRTX1257重塑肿瘤周围环境的方式给了科学家们希望，这种治疗可能会使这些肿瘤对免疫检查点抑制剂敏感。

但令研究者失望的是，在两组携带不同免疫抗性肿瘤或“冷”肿瘤的小鼠中，添加PD-1抑制剂或PD-L1和LAG-3抗体的组合，并没有改善对KRAS抑制剂反应。

研究人员认为，尽管KRAS G12C抑制引发了深刻的[肿瘤微环境]重塑，但可能不足以使高度免疫抗性肿瘤对[免疫检查点封锁]敏感。

研究者随后转向了一种新的KRAS突变肺癌免疫反应模型。单独使用MRTX1257治疗完全根除28%的小鼠的肿瘤，当KRAS药物中添加抗PD-1治疗时，完全反应者的数量上升到66%。进一步的分析表明，与单独的KRAS抑制相比，在组合治疗的肿瘤中，免疫相关基因的免疫浸润和激活得到了进一步增强。

安进即将报告其新型KRAS抑制剂Lumakras与默沙东的PD-1抑制剂Keytruda或罗氏的PD-L1抑制剂Tecentriq的首个临床数据，来自两项早期阶段CodeBreaK试验在即将举行的世界肺癌大会年会上公布。

在此之前，Mirati分享了在2期KRYSTAL-7试验中新诊断的KRAS G12C突变NSCLC和1/2期KRYSTAL-1研究中多重患者群体一些有希望的adagrasib联合Keytruda早期肿瘤反应数据。

adagrasib的KRYSTAL-1和Lumakras的CodeBreaK研究中的一些患者在先前的免疫疗法治疗中失败，因此可能对检查点抑制剂产生耐药性。目前研究的结果表明，这些患者可能不会从KRAS抑制剂与免疫疗法的组合中受益。

研究人员呼吁进行临床试验，以包括患有具有高免疫细胞浸润的“热”肿瘤的患者，以确保获得最佳成功机会。

此外，对于许多在临床测试KRAS抑制剂与其他靶向治疗组合的试验中，研究人员表示，在临床试验中配对治疗之前，确认KRAS抑制对肿瘤微环境的有益作用没有丧失是很重要的。因此，研究者认为，KRAS抑制剂与上游SHP2抑制剂或RAS信号通路下游CDK4/6抑制剂的一些“垂直”组合可能更有希望。

日前，2022世界肺癌大会（WCLC2022）上，安进公布了Lumakras不同联合用药研究策略结果：与PD-(L)1抑制剂联合表现出了不可忽视的肝毒性；而与SHP2抑制剂联合中部分患者达到100%的疾病控制率（DCR）。再次印证了此前研究者的推测！

图2 KRAS突变途径和潜在联合治疗方法

参考资料：
[1] Mugarza E, van Maldegem F, Boumelha J, Moore C, Rana S, Llorian Sopena M, East P, Ambler R, Anastasiou P, Romero-Clavijo P, Valand K, Cole M, Molina-Arcas M, Downward J. Therapeutic KRAS G12C inhibition drives effective interferon-mediated antitumor immunity in immunogenic lung cancers. Sci Adv. 2022 Jul 22;8(29):eabm8780. doi: 10.1126/sciadv.abm8780. Epub 2022 Jul 20. PMID: 35857848.
[2] Reck M, Carbone DP, Garassino M, Barlesi F. Targeting KRAS in non-small-cell lung cancer: recent progress and new approaches. Ann Oncol. 2021 Sep;32(9):1101-1110. doi: 10.1016/j.annonc.2021.06.001. Epub 2021 Jun 2. PMID: 34089836.
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