▎药明康德内容团队编辑

在这个世界上，有超过1亿患有非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的患者，然而这项最终导致死亡的严重肝病，目前仍没有批准的疗法可使用。近日，再生元（Regeneron）公布了一项由其所主导，共分析了超过54万人基因测序与遗传数据的研究，发现CIDEB基因的变异有助于保护肝细胞健康，这项发表于《新英格兰医学》杂志的重磅论文，揭示了未来NASH治疗的新兴靶点！

NASH是一项严重、渐进式的肝病。其成因为在肝脏内因为过多的脂肪堆积而引起慢性炎症，进而造成肝渐进式地纤维化（瘢痕形成），最终导致肝硬化，甚至是肝衰竭、肝癌与死亡。对于NASH病患，晚期纤维化与产生肝脏相关疾病与死亡的高度风险相关。

在这项论文当中，科学家们进行了许多阶段的外显子组测序与遗传联结分析，试图识别那些与肝脏疾病相关联的罕见蛋白编码变异。研究人员发现，在APOB、ABCB4、SLC30A10与TM6SF2基因的罕见编码变异与体内氨基转移酶（aminotransferase）水平的上升以及罹患肝脏疾病的风险增加相关。此外，负责编码肝脏脂滴结构蛋白的CIDEB基因变异也被发现具有保护肝脏的功能。CIDEB基因的罕见预测功能失去变异加上其错义变异（总和携带频率，0.7%）与谷丙转氨酶（ALT）水平下降有关联，也与33%较低机率得到因任何原因所引起的肝脏疾病有关。CIDEB基因的罕见编码突变与肝硬化风险降低50%相关。在3599位曾经进行减重手术的病患当中，在CIDEB基因的罕见编码突变亦被发现与较低的非酒精性脂肪肝疾病活性分数（NAS）相关。NAS是一种基于组织病理学，用以评估非酒精脂肪肝疾病严重程度的评分方式，分数越高表示疾病愈发严重。

关键的是，这种保护作用在避免个体获得NASH上更为明显。当个体在其中一个CIDEB等位基因发生功能失去突变时，其患有NASH的风险只有53%，患有非酒精性肝硬化的风险只有54%。不过值得注意的是，此论文中有96%的基因测序检体是来自具有欧系先祖的自愿者。

此外，当研究团队以油酸脂（oleate，为一种脂肪酸）刺激人类肝细胞癌细胞株时，以干扰小RNA对CIDEB进行基因敲低可以避免大型脂滴的积累。这些数据显示，CIDEB基因的罕见生殖系突变可以保护个体肝脏疾病的产生。

再生元与RNAi先驱公司Alnylam已有两项针对NASH开发的在研基因沉默疗法，分别靶向PNPLA3与HSD17B13基因。其中HSD17B13项目已经进入早期人类临床试验阶段。

“借由催化许多针对不同肝病遗传机制的疗法开发，再生元遗传中心（RGC）的洞见将帮助公司开发多元、经遗传学验证的NASH靶点，其中包含了PNPLA3与HSD17B13基因，现在则轮到CIDEB了。”再生元的副总裁兼心脏代谢与肌肉骨骼遗传疾病负责人Luca A. Lotta博士说道。