默沙东和辉瑞算得上这场新冠疫情公共卫生危机中的赢家。

2021年11月，默沙东成功上市了首个小分子口服药物molnupiravir（莫奈拉韦），不到2个月便为默沙东贡献近10亿美元。辉瑞则是占据了mRNA疫苗和口服小分子抗病毒药物两条赛道，Comirnaty出道即巅峰，首个完整年度就给辉瑞带来367亿美元收入，几乎是2个修美乐。

7月28日，默沙东和辉瑞同步公开了2022年上半年业绩。其中，默沙东总收入304.94亿美元，同比增长41%，莫奈拉韦收入44.2亿美元；辉瑞总营收534亿美元，同比增长60%，Comirnaty和Paxlovid分别收入220.75亿美元和95.85亿美元。

虽然账面数字依然震撼，但新冠药物收入开始下行也是不争事实。

莫奈拉韦在1季度收入32.47亿美元，2季度则直接缩减至11.77亿美元，环比下滑64%。同时，默沙东对于莫奈拉韦的全年预期是50亿-55亿美元，与2021年底的预期（50-60亿美元）几乎没有变化。莫奈拉韦上半年已经完成了全年业绩的80.4%~88.4%，下半年的表现也就可想而知。

辉瑞方面，Comirnaty在2022年上半年共收入220.75亿美元，但美国市场第2季度已下滑了47%；Paxlovid从第1季度的15亿美元激增至81亿美元，但这样的增长态势会不会是“昙花一现”，在未来半年的时光里也变得让人难以捉摸。

Paxlovid一战成名，3CL万众瞩目

 

2021年12月15日， 辉瑞公布了EPIC-HR研究的最终分析结果，在症状出现三天内接受治疗的患者中，与安慰剂相比，Paxlovid可使COVID-19相关的住院或因任何原因死亡的风险降低89%；在症状出现五天内接受治疗的患者中，Paxlovid将COVID-19相关的住院或因任何原因死亡的风险降低了88%。

7日后，FDA批准了Paxlovid的紧急授权申请（EUA），用于治疗非住院、具有发展成重症疾病高风险的轻中度、12岁及以上儿童和成人COVID-19感染患者。

相对于同期上市的莫奈拉韦，Paxlovid的上市更加令人激动。莫奈拉韦只是将COVID-19相关住院和死亡风险降低了50%，加之存在潜在的致畸突变担忧。

可以说，EPIC-HR研究让Paxlovid一战成名，也让Paxlovid和3CL蛋白抑制剂赛道成为万众瞩目的明星药物和热门赛道。

资本市场和投资机构早已“疯狂”。

2021年11月29日，凯莱英发布《关于签订日常经营重大合同的公告》。公告指出，凯莱英全资子公司与客户签订了相关产品新一批的《供货合同》，合同金额折合人民币约27.20亿元。当然，涉及保密协议，凯莱英并未公布具体和合作公司和供货产品；但是，业界普遍猜测并默认是与辉瑞达成了Paxlovid的CDMO服务。受此消息影响，凯莱英当日股票涨幅为9.82%，收于524.92元，创造凯莱英上市以来且至今为止最高的收盘价格。

投资机构也是不甘寂寞，对Paxlovid中主要的活性成分奈玛特韦（nirmatrelvir）的合成路线进行了逆向推导，发布潜在的可能起始物料供应商和新冠药物概念股，此举更是导致雅本化学、尖峰集团、精华制药等多家企业一度发布澄清公告。另一方面，也为常规的化学仿制药利托那韦获批厂家召开投资会议，这在中国仿制药业务领域中实属罕见。利托那韦只是一款1996年上市的用于HIV感染的治疗药物，在Paxlovid中起到药代动力学增强剂的作用，延长奈玛特韦代谢稳定性和疗效持续时间。

当然，在全球人民希望终结COVID-19大流行的愿景下，Paxlovid当时的临床结果确实意义非凡。因此，制药企业也纷纷加入3CL抑制剂的布局赛中。据医药魔方数据，目前全球尚有10多款用于新型冠状病毒感染的3CL（Mpro）蛋白抑制剂处于临床研究。

然而，病毒的变化远超药物的开发速度，甚至没有等到第2款3CL蛋白抑制剂上市。奥密克戎成为全球流行的主流病株，明星药物Paxlovid却接连失利、力不从心。

临床接连失利，光环渐渐褪去

奥密克戎成为全球流行的主流病株，最直接的影响是导致感染人数的继续增加，在国内清零政策下也曾备受挑战。不过，虽然感染的人数不断增加，但此前奥密克戎亚型导致的疾病严重程度却在降低，最直接的就是重症患者的减少、国外ICU占用比下降。

病毒的突变，也为药物开发增添了更多不确定性，即便是Paxlovid也毫不例外。

6月15日，辉瑞公布了新冠口服药Paxlovid（nirmatrelvir+ritonavir）针对未接种疫苗的成年人和具有一种或多种进展为重症疾病风险因素的已接种疫苗成年人的II/III期临床（EPIC-SR）研究结果，数据显示未达到所有症状连续4天持续缓解的主要终点，次要终点也不具有统计学意义。

然而，这也不是Paxlovid的首次失利。4月29日，辉瑞曾公布Paxlovid用于暴露后预防的II/III期临床（EPIC-PEP）结果，未达到降低通过家庭接触暴露于新冠病毒的成人感染（确诊）风险的主要研究终点。

至此，辉瑞针对Paxlovid开展的3项III期研究中，2项以失败告终，只有“封神”的EPIC-HR研究达到了降低疾病风险的主要终点。病毒的变异也令制药企业应变无暇，作为速度上第2家领先的3CL蛋白抑制剂开发企业，盐野义的S-217622在临床结果披露时，已经没有了针对重症或死亡风险的讨论，而是集中在对病毒载量降低（转阴）和症状改善的方面。

6月22日，外媒报道日本PMDA暂缓批准盐野义的S-2176223CL蛋白抑制剂。4月24日，盐野义曾更新了在亚洲完成的S-217622治疗新型冠状病毒感染的Ⅱ/Ⅲ期临床试验的最新Ⅱb期结果。新数据显示：S-217622表现出对传染性SARS-CoV-2病毒能够实现更快速清除，并将S-217622传染性病毒的脱落时间缩短了1-2 天。然而，症状改善上方面，S-217622在12种COVID-19症状的总分没有达到显著差异，但事后分析显示S-217622在5种“呼吸和发烧”症状的综合评分有所改善。

而受影响的不只这一款药物，奥密克戎的流行对药物有效性评估提出了挑战。COVID-19 抗病毒药物的开发除了从高危患者的住院和死亡风险转向缓解症状临床终点变化外，也有企业在策略上开展与Paxlovid的头对头研究。这种策略类似于仿制药领域的生物等效性研究（BE），如果达到非劣性结果，监管机构不应该不批准。不过，如果类似EPIC-HR研究，Paxlovid在奥密克戎病毒感染患者中能否保持显著的有效性可能无法确定，采取这种策略不能排除是研究者对无法在奥密克戎感染期间达到主要终点的担忧表现。但若类似EPIC-SR和EPIC-PEP研究，在Paxlovid失败之后，显然头对头的研究并不合适。

众多COVID-19 抗病毒药物，在上市之后可能已经不能真实反映临床需求。而Paxlovid的供货需求也曾出现意外下降。甚至患者因病毒变异、药物相关作用等因素不愿意服用Paxlovid而选择“回家并坚持下去”。

随着FDA允许药剂师在特定条件下订购和开具 Paxlovid用于治疗COVID-19感染，或许Paxlovid的使用量将会激增。不过，匹兹堡大学药物政策和处方中心主任瓦利德·盖拉德（Walid Gellad）指出，应当确保将Paxlovid用于那些真正受益的患者，背后映射的是Paxlovid过度使用的担忧。

7月25日，英国《金融时报》报道称，随着辉瑞的增产，2022年底全球市场上的Paxlovid可能会出现多达7000万疗程的过剩产能，而这样的现象早已经体现在Comirnaty身上。

Comirnaty采购意愿降低，等待新疫苗上市

5月，瑞士、丹麦、日本和澳大利亚等国分别报道将有数万支疫苗，因接种意愿降低或疫苗接近效期而被丢弃。6月14日，路透社再次报道，欧盟官员表示政府正在加大对辉瑞 (Pfizer) 和其他COVID-19疫苗制造商重新谈判合同的压力，并警告称，可能会浪费数百万剂疫苗。一位波兰外交官在与路透社的讨论中表示，波兰有超过3000万支COVID-19疫苗库存，根据现有协议，需要再购买7000万支。

毫无疑问，在双方尚未谈妥之前，仍然需要履行疫苗的采购协议。或许，这与Comirnaty国际销量持续增高存在一定的关系。不过，7月份有报道称，欧盟成员国即将与辉瑞/BioNTech达成协议，将COVID-19疫苗的发货期推迟到2024年。当然，这样的决策也是为了应对奥密克戎BA.4和BA.5及其子代变异毒株。

辉瑞曾推出一种Comirnaty和奥密克戎变体刺突蛋白的候选疫苗组合，不过公布的II/III 期研究的免疫数据显示，该疫苗的两个剂量组都没有达到优势标准。但辉瑞指出，结果足以达到预先指定的优越性标准下限。除此之外，另一款适用于SARS-CoV-2 的原始毒株和奥密克戎变体的mRNA疫苗BNT162b5也已经被辉瑞推进至临床II研究。

随着先前授权和批准的疫苗针对奥密克戎的效力减弱，各家公司也都在竞相推出新的COVID 疫苗。与之相对应的，也宣告了第一波新冠疫苗红利即将结束。

康泰生物虽然无法完全代表中国新冠疫苗的市场业绩，但业绩透露的近七成销售下滑，似乎也透露了疫苗领域相似的境遇。

而在口服小分子领域，默沙东对莫奈拉韦的市场预期定位直接反映了莫奈拉韦的红利深度。而Paxlovid能够走多高，也要看2022年下半年的表现。GlobalData的团队预测，2022年将是Paxlovid的标志性年份，也是其销量最高的时期，随后将进入衰退期。GlobalData团队甚至给出了Paxlovid将在2022年至2028年产生810亿美元的收入，恐怕这样的结论还为时过早。

总之，从默沙东到辉瑞，新冠药物（疫苗）的红利直接取决于对临床需求的满足程度。在国内，随着新冠药物（疫苗）的相继上市，无论是小分子还是抗体，市场回报也将取决于动态真实世界下的临床价值和安全性。