2型糖尿病(T2 DM)是以脂糖代谢紊乱为特征的疾病，临床表现主要为胰岛素抵抗和相对胰岛素缺乏。在生理条件下，胰岛素激活肝脏胰岛素信号通路，增加肝脏糖原储备，抑制肝脏糖异生，调节脂肪合成，是维持糖脂代谢动态平衡的最重要机制。

众所周知，肝脏胰岛素抵抗(Hir)是2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病等代谢性疾病发展的关键因素。非酒精性脂肪肝的全球流行影响着超过55%的II型糖尿病患者，而非酒精性脂肪性肝炎(NASH)在II型糖尿病患者中的患病率估计为37%。

近日，来自中山大学的研究者们在Acta Pharmaceutica Sinica B杂志上发表了题为“Gentiopicroside targets PAQR3 to activate the PI3K/AKT signaling pathway and ameliorate disordered glucose and lipid metabolism”的文章，该研究确定GPS是一种潜在的治疗糖尿病的药物，它可以抑制PAQR3的表达，并直接靶向PAQR3，恢复胰岛素信号通路。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.apsb.2021.12.023

胰岛素受体后信号传导受阻是胰岛素抵抗糖尿病的主要发病机制。孕激素和ADIPOQ受体3(PAQR3)是炎症和代谢的关键调节因子，可以负向调节PI3K/AKT信号通路。在本研究中，研究者报道了龙胆苦苷(GPS)，龙胆环烯醚萜糖苷的主要生物活性成分，在棕榈酸(PA)处理的HepG2细胞中，减少了脂质的合成，增加了葡萄糖的利用。

此外，GPS改善了链脲佐菌素(STZ)治疗高脂饮食(HFD)诱导的糖尿病小鼠的糖脂代谢。本研究结果表明，GPS通过促进DNA结合蛋白2(DDB2)介导的PAQR3泛素化降解来促进PI3K/AKT轴的激活。此外，表面等离子体共振(SPR)、微量热电泳法(MST)和热位移法(TSA)的结果表明，GPS直接与PAQR3结合。

分子对接和细胞热漂移分析(CETSA)结果表明，GPS直接与PAQR3 NH2末端的Leu40、Asp42、Glu69、Tyr125和Ser129等氨基酸结合，并在空间上抑制PAQR3与PI3K催化亚基(P110a)的相互作用，恢复PI3K/AKT信号通路。

全球定位系统改善胰岛素抵抗机制的图解
图片来源: https://doi.org/10.1016/j.apsb.2021.12.023

本研究阐明了GPS改善胰岛素抵抗的一个新靶点。研究者发现GPS通过促进DDB2介导的PAQR3泛素降解来抑制PAQR3的表达。重要的是，研究者证明了GPS直接与PAQR3的末端结合，并在空间上抑制了PAQR3和P110a之间的相互作用，从而恢复了PI3K/AKT信号通路。本研究结果为应用GPS恢复糖尿病患者的胰岛素敏感性提供了理论依据。

参考文献：
Haiming Xiao et al. Gentiopicroside targets PAQR3 to activate the PI3K/AKT signaling pathway and ameliorate disordered glucose and lipid metabolism. Acta Pharm Sin B. 2022 Jun;12(6):2887-2904. doi: 10.1016/j.apsb.2021.12.023.