6 月 22 日，第一三共宣布欧盟 EMA 已受理 HER2 ADC 新药 trastuzumab deruxtecan（DS-8201，T-DXd，Enhertu®）的新适应症上市申请（Type II Variation application），针对既往接受过至少一次系统治疗后进展或辅助治疗后六个月内复发的 HER2 低表达（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌患者。


来自：第一三共官网

Enhertu 是第一三共与阿斯利康联合开发的 Best-in-class HER2 ADC。在 2022 ASCO 全体大会上，第一三共公布了针对 HER2 低表达乳腺癌的 III 期临床试验 DESTINY-Breast04 研究数据并同步发表于 NEJM，引起轰动（详细数据可阅读 Insight 往期文章）。而第一三共针对 Enhertu 的布局不止于此，其临床试验规划不仅已经覆盖了乳腺癌全线，针对其他适应症也开启了探索。（文中相关资料均来自企业官网，可在微信公众号发送「Enhertu」获取 PDF 合集下载链接）

从 HER2 阳性到 HER2 低表达
从三线治疗到辅助治疗

在乳腺癌患者中，约 20% 患者为 HER2 阳性（IHC 3+），50% 的患者为 HER2 低表达（IHC 2+/IHC 1+），15-30% 的患者 HER2 极低表达（0 ＜ IHC ＜ 1+），5 - 20% 的患者为 HER2 阴性。以往的 HER2 标准疗法仅能覆盖到 HER2 阳性患者，而 Enhertu 首次将适应症拓展到了 HER2 低表达人群，这意味着乳腺癌领域约 50% 此前不能在 HER2 靶向疗法中获益的患者从此有了新的治疗方案。

乳腺癌中的 HER2 表达

来自：阿斯利康 2022 ASCO 资料（2022.6.6）

第一三共已经针对 Enhertu 构建了治疗版图，覆盖到乳腺癌领域 HER2 阳性群体及 HER2 低表达群体的各线治疗，逐渐取代既往标准疗法，实现 HER2 靶向治疗的制霸。

Enhertu 临床开发计划 图片图片 来自：第一三共研发日（2021.12.15）

对于 HER2 阳性乳腺癌，2019 年起 Enhertu 已经在美国、欧洲、日本、英国、加拿大等主要国家和地区获批用于三线及以上治疗；2022 年 5 月又基于头对头 T-DM1 的 DESTINY-Breast03 研究拿下了二线治疗适应症，取代恩美曲妥珠单抗既往的标准疗法地位。

再往前推，在一线治疗方面，据 Insight 数据库 显示，2021 年 2 月第一三共登记启动了 HER2 乳腺癌一线治疗 III 期临床试验 DESTINY-Breast09，评估单药或联合帕妥珠单抗针对这一群体的疗效，目标是取代当前化疗+曲妥珠+帕妥珠的标准疗法。

而在辅助/新辅助治疗方面，布局则更为细致。早在 2020 年末，第一三共就启动了评估 Enhertu 相较于 T-DM1 用于新辅助治疗之后未达到 pCR 的高风险 HER2 阳性患者（即 post-neoadjuvant）的 III 期临床试验 DESTINY-Breast05 研究，这一患者群体目前标准疗法仅有化疗；2021 年下半年又针对 HER2 阳性乳腺癌新辅助治疗（neoadjuvant）的 DESTINY-Breat11 研究。辅助治疗相较于新辅助治疗的布局稍迟，目前其 III 期临床也在计划中。

HER2 低表达乳腺癌现在还是内分泌疗法联用 CDK4/6i 和化疗二分天下。Enhertu 目标是替代化疗，基于 DB-04 研究，Enhertu 已经实现了 HER2 靶向疗法前所未有的成就，在美国早前已获得突破性疗法资格认定，今日率先在欧洲申报上市。另一项 DB-06 研究同样针对 HER2 低表达患者的治疗，不过前者针对化疗之后进展的群体，不计 HR 表达状态；而后者针对的是 HR+ 化疗无效（Chemo Naive）的群体。

HER2 低表达 HR- 乳腺癌一线治疗方面，Enhertu 联用阿斯利康的 PD-L1 单抗度伐利尤单抗，正在一项 1b/2 期临床 BEGONIA 研究中探索。

与 HER2 阳性乳腺癌适应症开发步调一致，Enhertu 攻略 HER2 低表达乳腺癌的第一站是 post-neoadjuvant 疗法，目前 3 期临床已经箭在弦上。

从以上布局当中，可以清晰看出，第一三共与阿斯利康 Enhertu 在乳腺癌领域的布局是非常全面的，如若能继续保持目前的优势数据，那么留给同靶点 ADC 药物的空间已经非常狭窄了。

在乳腺癌之后，第一三共还将探索 Enhertu 在胃癌（GC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）中的疗效。

Enhertu 适应症开发甘特图（*仅统计 II 期临床及以上）

来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）