摘要

虽然癌症免疫疗法的发展如火如荼，但其他领域的发展也非常迅猛，在未来癌症治疗中占据举足轻重的地位，如抗体-药物偶联物、蛋白水解靶向嵌合体和用于早期检测的液体活检[6]。

我们不难发现癌症研究处于黄金时代，自2015年以来，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准了80多种新的抗癌药物，约占其新药批准总数的四分之一，2020年开展的肿瘤临床试验达到历史最高水平，比2015年增长60%，主要集中在罕见的癌症适应症上。在全球范围内，估计有19,500项癌症临床试验正在进行中，预计到2025年全球抗癌药物支出将达到2690亿美元。

作者 | 氯化铁

免疫疗法

癌症免疫疗法主要是通过激活机体的免疫系统，从而使其能够识别并杀伤肿瘤细胞，目前免疫疗法的研究主要分为五种[1]：通过对患者体内取出的免疫细胞进行改造后，输入体内从而增强免疫活性；阻断癌细胞的免疫逃逸，从而增强对癌细胞的杀伤能力；通过将改造的溶瘤病毒递送到体内杀死肿瘤细胞的溶瘤病毒疗法；单克隆抗体；癌症治疗的疫苗。

目前已有许多上市的免疫检查点抑制剂，其中 lpilimumab 是第一个获得FDA批准的用于治疗不可切除或晚期黑色素瘤的免疫检查点抑制剂，最近FDA于 2022 年 3 月 18 日批准了一种新的检查点抑制剂 relatlimab(Opdualag，Bristol-Myers Squibb)，它通过靶向 T 细胞上的 LAG-3发挥作用。FDA 批准的依赖于 T 细胞的 tebentafusp-tebn(KIMMTRAK; Immunocore)是第一个治疗实体瘤的双特异性免疫疗法，也是转移性葡萄膜黑色素瘤的唯一可用疗法，双特异性药物正在处于爆炸式增长的趋势。

药物递送

抗体药物偶联物(ADC)是由抗体、细胞毒药物和linker组成的三元复合物，抗体负责选择性识别癌细胞表面抗原，使ADC内化；而细胞毒药物一旦在细胞内释放就负责杀死癌细胞。抗体药物偶联物的提出已经有二十多年，由于存在药物稳定性低或靶向性不强等问题导致其发展较为缓慢，但目前已有十四个获批的抗体-药物偶联物，有十个于2017年之后被批准上市，其中有两种药物的年销售额超过10亿美元，用于治疗淋巴瘤、乳腺癌和膀胱癌等适应症。最近2021年12月23日，FDA批准patritumab deruxtecan用于治疗转移性或局部晚期非小细胞肺癌，它是一种靶向人表皮生长因子受体(EGFR)HER3的ADC。

ADC 的安全性在很大程度上取决于所使用的有毒有效载荷即细胞毒药物。对于某些 ADC，在靶细胞穿透之前对 ADC 进行细胞外切割可能会导致有毒有效载荷过早释放并对健康细胞产生负面影响，但使用不可切割的有效载荷linker可以降低毒副作用的发生[2]。

不可成药的靶标

尽管基因组研究发现有大约 600 种特定蛋白质靶标与癌症的发生相关，但多达 400 种癌症相关蛋白质缺乏适合常规药物结合的口袋，其中一些具有排斥小分子的宽而浅的口袋；另一些则具有光滑的表面，几乎没有为小分子药物提供粘附位点并调节其功能的结合位点。鉴于此情况导致很少有药物能够成功靶向癌细胞内的支架蛋白、转录因子和其他非酶蛋白。PROTACs 招募并结合靶标蛋白，同时还招募泛素连接酶，这种双功能结合会触发靶蛋白的降解，而 PROTAC 本身会再次循环被重新利用。2001 年报道了第一个全合成 PROTAC分子，2020 年出现第一个应用于临床的PROTAC分子，Arvinas 公司的明星分子，ARV-110，通过靶向雄激素受体，用于治疗前列腺癌，目前已处于临床二期[3]。

虽然PROTAC 具有强大的治疗效能，但其安全性仍是一个潜在的问题。如果蛋白质对正常细胞功能至关重要，那么使用 PROTAC 完全降解蛋白质靶标可能是有害的；此外许多 PROTAC 并不具有较高的选择性，可以降解靶标蛋白之外的蛋白质。尽管如此，PROTAC 发展仍然具有巨大的价值，且绝大多数 E3 连接酶尚未被探索，这为开发针对具有组织、肿瘤和亚细胞选择性的PROTAC 提供了巨大的机会[4]。

PROTAC的发展史

早期筛查

开发新的抗癌药物无疑很重要，但早期筛查同样具有巨大的拯救生命的能力。通过分析脑脊液、唾液、胸水、血液、腹水、尿液等样本中的循环肿瘤细胞(Circulating Tumor Cells，CTCs)、循环肿瘤 DNA (ctDNA)和外泌体等，可以实现癌症的早期筛查、分子分型、预后等临床应用[5]。相对于组织活检，液体活检具有可操作性强、伤害小、能够实现动态检测、灵敏度高且能够发现临床手段无法检测到的肿瘤细胞，曾被评为年度全球十大新兴技术之一。

图片液体活检可以捕捉到转移性癌症的分子异质性

参考文献：
1、 https://www.uchicagomedicine.org/cancer/types-treatments/immunotherapy
2、 Kirchhoff D, et al. IL3RA-Targeting Antibody-Drug Conjugate BAY-943 with a Kinesin Spindle Protein Inhibitor Payload Shows Efficacy in Preclinical Models of Hematologic Malignancies. Cancers (Basel). 2020;12(11):3464.
3、 Békés, M., Langley, D.R. & Crews, C.M. PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue. Nat Rev Drug Discov 21, 181–200 (2022).
4、 Mullard A. Targeted protein degraders crowd into the clinic. Nat Rev Drug Discov. 2021 Apr;20(4):247-250.
5、 Siravegna, G., 2017. Integrating liquid biopsies into the management of cancer. Nature Reviews Clinical Oncology 14, 531–548.
6、 Webster, P. A golden era of cancer clinical trials. Nat Med 28, 602–605 (2022)

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