2021年是国产CAR-T产品的“破冰”年，两款国产CAR-T产品在中国上市，分别为复星凯特的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液。进入2022年，传奇生物西达基奥仑赛注射液在美国的顺利上市，更是为国内CAR-T领域研发注入强心针。从全球角度来看，CAR-T疗法在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液肿瘤中，都展现出不俗的疗效。
作为当前全球最火热的细胞免疫治疗技术之一，虽然围绕CAR-T的研发呈现井喷之势，但实体瘤依然是CAR-T疗法至今尚未迈过去的一道坎。在癌症领域，实体瘤占到90%，从肿瘤治疗产品的演变可以看出，无论是小分子药物还是大分子抗体，都是先从对血液肿瘤的突破开始，进而逐渐向更复杂的实体瘤上发展。

但目前已上市CAR-T疗法均布局在血液瘤领域，因此，CAR-T只有在实体瘤上获得成功，才有可能成为主流的治疗手段。突破实体瘤的治疗壁垒成了CAR-T疗法未来重要的发展方向之一。

与抗体药物不同的是，CAR基因只是CAR-T药发挥抗肿瘤过程中一个识别肿瘤靶细胞和激活T细胞的工具，而真正要完胜复杂和“聪明”的肿瘤，必须让CAR-T细胞具有更多的功能，如增加CAR-T细胞在肿瘤组织富集的能力和抗肿瘤微环境的能力等等。CAR-T产品想在实体瘤领域中有所突破，待解难题还有很多。如CAR-T细胞能否进入实体瘤，进入后能否识别肿瘤细胞，识别后能否抵御实体瘤中的抑制因子、肿瘤靶点特异性低、免疫抑制性肿瘤微环境、CAR-T 浸润难度大等问题。

尽管实体瘤治疗没有成功先例，但研究者并没有停止探索。

目前，我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验，并有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。如果从临床试验数量来粗略估计，实体瘤 CAR-T项目无论靶点研究还是开展探索性的临床试验，未必比血液瘤的研究 少，甚至可能更多。

另一方面，虽然CAR-T产品陆续上市，但均为自体CAR-T产品。个体化生产 的特质决定了目前的CAR-T产品的成本极高。复星凯特的阿基仑赛注射液定价 120万元/支，药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液129万元/支。因此，不论是患者、医疗机构、监管机构还是制药商，都希望提高患者的用药可及性。开发通用型平台技术，便成为了提高CAR-T药物可及性的另一种方式，也是当前CAR-T领域竞争的一大焦点。

理论上讲，通用型CAR-T产品能完美地解决患者可及性、可负担性，可以使 个体化的药物能够像真正传统的药物一样广泛应用。对新型、通用型CAR-T的技术和产品开发，研发出能够与自体CAR-T具有相似有效性、安全性和持续 性的通用型CAR-T产品，也是CAR-T产品研发未来的突破方向。
但是，短期来看，这只是个美好的愿望。目前通用型CAR-T产品的现实性或可行性都有待验证。

问题一:目前，实体瘤的CAR-T研究远远少于血液瘤，为什么?

张宇：从肿瘤治疗产品的演变可以看出，无论是小分子药物还是大分子抗体药，或是细胞治疗药物，都是先从血液肿瘤的突破开始，然后再往更复杂的 实体瘤上发展。

但从某种层面来看，实体瘤的CAR-T研究远远少于血液瘤或是落后于血液瘤，主要还是因为这是事物发展的一般规律，即“先易后难”。从肿瘤治疗本身来讲，血液瘤的治疗确实比实体瘤要容易一些。血液瘤的肿瘤细胞在血管里，药物通过静脉回输即可与肿瘤细胞识别、杀伤;而实体瘤还需要去迁移浸润，克服免疫抑制的微环境阻碍等等。其次血液瘤更容易检测、观察。可以通过静脉采血知晓肿瘤细胞，回输的CAR-T细胞等情况。

如果我们从肿瘤发病情况来看，实体肿瘤患者占整个肿瘤患者的90%以上。从市场角度，我相信关于实体瘤的细胞治疗研究项目会慢慢多起来，甚至超过血液瘤，这是未来发展的趋势。

吴琼：目前来看，攻克实体瘤有三个难题:缺少有效靶点、CAR-T迁移和浸润难、肿瘤微环境。

第一，实体瘤很少有类似血液瘤中CD19这样特异性的靶点，CAR-T靶向的抗原在肿瘤以外的正常细胞中也表达，这就会造成很高的脱靶效应;同时因为实体瘤有高异质性，即便有了安全的靶点，也很难保证疗效；

第二，CAR-T细胞可以在血液和淋巴系统中存在，所以比较容易和血液瘤接触，但实体瘤组织有一层致密的纤维化基质，再加上比较缺少参与T细胞渗透到肿瘤组织中的趋化因子表达，CAR-T向肿瘤的迁移和浸润能力会大大下降；

第三，相较血液瘤来说，实体瘤的微环境会复杂很多，肿瘤的免疫抑制性微环境会促进肿瘤的生长和转移，限制CAR-T的发挥。
目前产业界首先着手攻克血液瘤，我们预计CAR-T技术在未来5~10年应该会有很大的突破，未来治疗实体肿瘤将通过“多兵团联合作战”的模式，而不像现在，仅靠一个靶点去攻克。从目前的布局来看，行业内针对实体瘤的研究还是不少的，但相对来讲，多数还处在早期阶段。

问题二:当前CAR-T疗法在实体瘤开发方面有哪些难点?

亓晓温：目前上市的多款产品均是针对血液瘤的，实体瘤现在进展最快的也就是刚刚进入II期临床。在研究过程中，CAR-T在血液瘤中靶点是特别集中的，因为血液瘤它有非常优秀的靶点，比如像CD19、BCMA，治疗效果也是非常显著的，因此目前血液瘤研究是比较集中的。
而在实体瘤方面，靶点不像血液瘤会有独特的、特异性的靶点，目前靶点的研究还是比较分散的。
另外实体瘤有一定的物理屏障，可能就需要CAR-T细胞能够表达一些因子或者转化因子，使CAR-T细胞可以有效的突破物理屏障浸润到肿瘤组织中。
最后是临床高剂量的问题，与血液瘤相比，实体瘤的给药剂量是要高几个数量级的，所以这也是对制备工艺一个很大的挑战。

问题三:自体CAR-T和通用型CAR-T研发的难点是什么?

贺小宏：对于通用型细胞治疗，目前行业需要解决的问题集中在免疫排斥方面，就是机体对于输入型细胞治疗产品，如何提高在患者体内的扩增和存续 的时间。
另一方面，针对不同的产品，可能由于CAR的设计不同，以及不同适应证 等，对工艺有一些挑战。工艺的挑战，决定了一款通用型产品能否实现大规模量产，真正实现通用型产品的重要问题。

问题四:通用型CAR-T具有哪些优势和劣势?

范晓虎：现在CAR-T产品虽然陆续上市，但由于自体CAR-T个体化生产的特质，决定了它的成本不可能很低，而且包括它的临床开发，整个商业化应用的环节也非常多，确实造成了它高要价，所以大家从患者可及性的角度，不管是监管机构还是企业，还是患者医生，都期望能够有一个解决方案。

理论上的话，通用型CAR-T产品能完美地解决患者可及性、可负担性，可以使个体化的药物能够像真正传统的药物一样广泛应用。但这是个美好的愿望，目前它的现实性或者可行性上，还有待验证，尤其是标准怎么定的问题。因为一款药物从监管机构，包括病患医生角度来说，应该是把安全、有效放在更主要的位置。

技术的革新是无止境的，包括传奇在内，整个行业里的公司几乎都在做通用型CAR-T，但是如果没有真正的创新，绝大部分的技术路线都是非常雷同和类似的，或者是内卷的。而知识产权的所属只有一两家公司是领先最早做的，可能他们有知识产权的拥有权或者授权，也会存在很多的问题。

公司肯定还是要注重创新，只有这样才可能突破目前所谓主流的通用型产品能达的高度，主流的通用型产品肯定也要继续的进化，有完全的颠覆性创新。在通用型CAR-T可能更有机会能够真正再拔高它的疗效，使它能够接近自体CAR-T的疗效，那就是真正的创新、引起颠覆性的一个革新了。

问题五:通用型CAR-T何时会有所突破?

范晓虎：很难准确预估，过去5年通用型CAR-T从一个概念到逐步落地，并且取得了安全性和有效性的初步数据。比如主流的基因编辑的一些手段，做出来的产品是安全的，但就有效性来看，也取得了不错的进展，但仍和自体CAR-T有相当的差距。

接下来5年我认为是关键，大概率会有某一种通用性的技术，能够在部分适应症取得真正的概念验证。如果他正好是和一个最好的自体产品进行结合，那就有可能取得一个完美的疗效和安全性，这种可能性还是蛮大的。

问题六:如何看待CAR-T产品的联合治疗?

张宇：在细胞治疗尤其是实体瘤的治疗，不可能就单一的一个技术或者产品能够产生像在血液瘤这样革命性的效果，目前看来，要考虑跟其他的免疫治疗药物，比如说像PD-1等或者是跟其他传统治疗方式，像化疗、放疗，包括靶向治疗相互结合，然后整个肿瘤的发展周期里面不同的阶段去治疗，有可能会 产生1+1>2的治疗效果。

杨林：CAR-T治疗实体瘤的困难在于需要有一个系统解决问题的思路，比如整个CAR-T结构上面需要有一些独特的构思，针对实体肿瘤的特色，主要是肿瘤微环境，在CAR-T的结构上面肯定是要有很大的改进，不能简单抄袭血液肿瘤的CAR-T设计思路，而是要考虑以四代CAR的形式，共表达一些细胞因子、趋化因子受体、免疫检验点抑制剂等来实现对实体瘤的归巢、浸润、甚至突破免疫抑制微环境的破坏。

但是仅仅做这些优化，也是很难实现类似血液瘤那样的疗效的。所以目前我们认为未来能够比较有前景的道路一定是联合治疗，比如:联合溶瘤病毒。我们也正在跟欧洲一家国际上比较好的做溶瘤病毒的公司开展合作，探索联合溶瘤病毒和CAR-T治疗实体肿瘤。总之，因为很多实体肿瘤属于免疫异常寒冷的状态，就需要借助联合溶瘤病毒这样的策略来打造一个肿瘤炎性环境，从而真正实现CAR-T细胞对肿瘤的浸润与杀伤。

问题七:在细胞与基因治疗领域，中国处于哪个发展阶段?

贺小宏：如果单纯从临床研究来看，中国有大量的临床研究阶段的项目，但是从全球的创新性来而言，无论是对于自体CAR-T或是通用型CAR-T，亦或是在不同的细胞类型，在细胞治疗领域，目前还是国外领先。当前中国在自体和通用CAR-T方面，无论是靶点的同质化，亦或是技术的同质化都相当严重。今后我们应该把更多的精力集中在细胞治疗的商业化途径上，也就是细胞治疗如何去落地，或者是未来实体瘤的治疗如何能够达到更好的有效性。

2022年4月刊，E药经理人通过对国内近20家细胞治疗各环节上企业的访谈，从研发、生产到商业化、临床应用等多个方面，探究细胞治疗可及性进一步提高的可能性，探索在挑战与机遇并存的当下，细胞治疗行业该如何走通全产业道路，打破困扰行业发展的“枷锁”