在2022AACR会议上，Bicycle Therapeutics（简称“Bicycle”）公司公布了其基于双环肽在研疗法BT8009的最新临床试验结果。在进入今天的正题之前，我们先来了解这个概念——双环肽（Bicycle）技术。

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集万千宠爱于一身的双环肽技术

双环肽技术是基于诺贝尔化学奖获得者Greg Winter爵士和Christian Heinis教授的创新性研究工作。于2009年成立了Bicycle Therapeutics公司开发基于双环肽技术的创新药物，头顶光环的双环肽技术吸引了众多知名投资机构以及MNC公司的青睐。

2020年，罗氏曾以17亿美元入局，其旗下Genentech公司与Bicycle达成独家协议，共同开发和商业化基于其双环肽技术平台Bicycle®的新型肿瘤免疫疗法。Bicycle从Genentech获得3000万美元首付款，后期还可获得发现、开发、注册、商业化等多个阶段的里程碑金额共计17亿美元。下面小编带大家一起来看看这个集万千宠爱于一身的技术。

双环肽技术是利用噬菌体展示筛选平台将生物学和化学结合在一起，以鉴定和优化具有高靶标特异性和结合亲和力的环肽。其首先将DNA拼接到噬菌体基因组中，然后通过快速选择与所选生物靶标结合的噬菌体，以鉴定多肽。在噬菌体表面上呈现出编码Bicycle的线性肽之后，Greg Winter爵士在此基础上添加了环化步骤，使这些线性肽形成双环肽。

双环肽大概由9~15个氨基酸组成，分子量在1.5~2kDa之间，因此具有类似小分子药物的灵活给药途径和快速组织渗透力。双环肽可以通过肾脏代谢清除，对肝脏和肠道的潜在毒性较小。

目前Bicycle公司的研发管线主要布局基于Bicycle®平台的Bicycle Toxin Conjugates药物（双环肽偶联药物，BTCs）以及肿瘤靶向免疫细胞激动剂（TICAs）的产品。

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安全性存疑
BT8009不敌竞争对手Padcev

BTCs与ADC（抗体偶联药物）非常类似，不同的是靶向靶标的分子由单克隆抗体变为双环肽。和ADC相比，BTCs药物具有强力的肿瘤穿透性、免疫原性较低以及更低的生产成本。

BT8009是一款靶向Nectin-4的BTC，临床前研究中展现出了优秀的抗肿瘤活性。此次会议上报告了其在实体瘤中的I/II期临床试验结果。在这项临床试验中，平均接受过3种前期治疗的实体瘤患者接受了不同剂量的BT8009治疗，其中49%为尿路上皮癌患者。

试验结果显示，在8例接受剂量为每周5.0mg/m2的BT8009治疗的尿路上皮癌患者中，4例患者获得确认缓解，其中1例患者获得完全缓解(CR，13%)。另有两例患者疾病稳定，疾病控制率（DCR）达到75%。截至今年3月7日，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，3例患者的缓解仍然得到维持，他们接受治疗时间至少24周。

同为靶向Nectin-4的偶联药物，单从疗效而言，BT8009与其直接竞争对手Padcev相差不大，但由于安全性存疑，与Padcev相比优势不够明显。

Padcev（Enfortumab vedotin）由安斯泰来与Seagen联合开发，是全球首款且目前唯一一款获批上市的靶向Nectin-4的ADC药物。
2019年，Padcev获FDA批准上市，适应证为先前接受过PD-1/PD-L1抑制剂或含铂类化疗的成人局部晚期或转移性尿路上皮癌患者；
2020年12月，Padcev获NMPA批准临床，适应证为晚期或转移性尿路上皮癌患者；
2022年4月13日，Padcev获欧盟批准，用以曾接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗且不符合顺铂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

Padcev作为一款由Enfortumab（靶向Nectin-4的单抗）与微管破坏剂MMAE通过可切割的二肽连接子连接而成的ADC药物，其抗癌作用机制在于当它与肿瘤细胞表面的Nectin-4结合后，经肿瘤细胞的内吞作用进入细胞内，二肽连接子被细胞内的蛋白水解酶裂解后，就可以释放毒素MMAE，从而实现定向杀死肿瘤。

Padcev的III期EV-301验证性试验在先前接受过铂类化疗和一种PD-1/L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者中开展，将Padcev与化疗(多西他赛、紫杉醇、长春氟宁)进行了比较。结果显示，中位随访11.1个月，与化疗组相比，Padcev组总生存期显著延长（中位OS：12.88个月 vs 8.97个月；HR=0.70；p=0.001）、无进展生存期显著延长（中位PFS：5.55个月 vs 3.71个月；HR=0.62；p＜0.001）。

II期EV-201试验评估了Padcev在曾接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的疗效和安全性，包括同时接受过含铂化疗的患者（队列1）和未接受过含铂化疗且无资格接受顺铂治疗的患者（对列2）。队列1客观缓解率（ORR）为44%（55/125，95%CI:35.1-53.2），CR为12%（15/125）。队列2 的ORR为52%，CR为20%。

在疗效上，总体来说，BT8009与Padcev相差不大，但BT8009在血液中会导致更多自由漂浮MMAE，这是一个存在安全风险的事实。

从市场反应来看，资本似乎等不到更多数据出炉就开始纷纷出逃，两天时间Bycycle股价下跌近50%。

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抗肿瘤靶点新秀——Nectin-4

Nectin-4（Nectin cell adhesion molecule 4）是一种I型膜蛋白，在正常的胚胎和胎儿组织中含量很高，成年后下降，在健康组织中的分布有限。其在多种肿瘤细胞中过度表达，比如尿路上皮癌、乳腺癌、胰腺癌、三阴性乳腺癌和膀胱癌等，主要通过激活PI3K/Akt途径促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。因此，以Nectin-4为治疗靶点可能成为治疗Nectin-4高表达肿瘤的有效策略。

与HER2、EGFR、Trop2等热门靶点相比，目前针对Nectin-4靶点布局的ADC产品较少，且只有Padcev一款ADC产品上市，未来开发潜力较大。

聚焦国内，目前迈威生物研发进度靠前。9MW2821是基于其ADC药物开发平台和自动化高通量杂交瘤抗体分子发现平台开发的一款靶向Nectin-4的ADC新药。该品种采用与上海药物研究所合作开发的ADC偶联技术，通过具有自主知识产权的桥连定点偶联技术连接子及优化的偶联工艺，实现定点修饰。

9MW2821结构均一、容易产业化，已于2021年获得临床试验默示许可，适应证包含尿路上皮癌、乳腺癌、肺癌等多个实体瘤。值得一提的是，9MW2821是国内企业同靶点药物中首个获准开展临床研究的品种，也是全球第二个获准开展临床研究的Nectin-4 ADC品种。

另外，Bicycle公司的另一款靶向Nectin-4的药物BT7480也在研发推进中。BT7480是一款潜在“first-in-class”的肿瘤靶向免疫细胞激动剂。它由3个双环肽偶联而成，一个双环肽可以与Nectin-4结合，另外两个双环肽与CD137结合。

在临床前研究中，BT7480不需持续给药，就可以显著改变肿瘤微环境，激发免疫细胞的浸润，消除动物体内表达Nectin-4的肿瘤。

Nectin-4是一个经过充分验证的肿瘤学靶点，但其全部潜力尚未实现。在Nature Reviews Drug Discovery期刊上发表的分析文章中预测，到2026年Padcev销售额预计将达到35亿美元。鉴于Nectin4靶点的巨大临床潜力以及广阔的市场前景，许多药企和生物技术公司均在尝试开发布局迭代药物。

不过新药研发向来九死一生，作为免疫激动型ADC的先驱——Silverback Therapeutics公司几天前宣布，终止其Nectin4免疫激动型ADC——SBT6290的开发，原因是担心出现细胞因子不良事件的发生。有时候，及时止损也是一种明智之选。

参考资料：
1.Powles T, Rosenberg JE, Sonpavde GP, et al. Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma[J]. N Engl J Med, 2021. DOI:10.1056/NEJMoa2035807.
2.https://www.onclive.com/view/enfortumab-vedotin-demonstrates-durable-responses-in-advanced-urothelial-cancer.
3.Hurov et al., (2021). BT7480, a novel fully synthetic Bicycle tumor-targeted immune cell agonist™ (Bicycle TICA™) induces tumor localized CD137 agonism. Journal of ImmunoTherapy of Cancer, http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002883.
4.《Silverback 终止肿瘤方向激动型ADC管线开发，后续将裁员27%，重组团队》Antibody Research.