▎药明康德内容团队编辑

帕金森病目前普遍被认为是一类神经退行性疾病，因为其主要与脑黑质中多巴胺能神经元的损伤有关，这些细胞中过量的α-突触核蛋白聚集体则很可能是导致神经元死亡的原因。

但近些年来，一些研究开始发现帕金森病或许不是那么简单，它或许不只是神经系统疾病，更有可能也是自身免疫疾病。美国拉霍亚免疫学研究所（LJI）的科学家曾在2017年发现，一些T细胞会将α-突触核蛋白当作靶标，它们会因此错误地攻击大脑细胞，导致帕金森病的进展。

随后，研究团队通过对帕金森病患者血液样本的分析确认了这一结果。尤其是患者在首次被确诊为帕金森病时，他们血液样本中会存在大量能够对α-突触核蛋白产生反应的T细胞。这些T细胞会随着疾病进展而逐渐减少，在确诊10年后的样本基本很少能检测到这些T细胞了。期间，这些T细胞会在不同的大脑细胞中转移和攻击。

这些结果都揭示了自身免疫在帕金森病进展中有不可忽视的影响，至少，我们或许可以针对T细胞来监测和延缓疾病的进展，甚至是治疗帕金森病。但是，具体要从哪里下手呢？LJI的研究者在之前的研究基础上发现了阻止T细胞攻击的方法。

据npj Parkinson's Disease的新研究，一些帕金森病患者的记忆T细胞具有非常特殊的基因特征，有些基因在靶向α-突触核蛋白中有关键作用，并且可能会造成持续性的炎症发生，进一步导致疾病恶化。

新研究在收集到帕金森病患者的血液后，按照T细胞是否对α突触核蛋白存在反应，将样本分成了两组。随后，他们在两类血液样本中分别检验了各种免疫细胞的基因表达谱，结果在记忆T细胞中，两组样本的差异基因表达数量显著增多。

“分辨哪些基因在大脑细胞攻击行为中发挥作用，可以让我们分辨哪些患者的T细胞在针对α-突触核蛋白，”研究的主要作者Lindestam Arlehamn博士表示，研究发现其中一个名为LRRK2的基因是可以重点关注的基因靶点。

这个基因与遗传性或家族性的帕金森病具有显著关联，许多患者的神经元中会表达LRRK2，但是这还是首次发现记忆T细胞也会同样表达这一基因。除此之外，还有许多与氧化磷酸化、应激反应、炎症信号有关的基因会在记忆T细胞中富集。

具体细分之下，CD8记忆T细胞中更多富集的是与细胞凋亡、胆固醇生物合成和炎症有关的基因，而CD4记忆T细胞则主要是氧化应激、线粒体自噬的基因富集。

这些分子途径和相关基因其实都会在帕金森病患者中失调，例如功能失调的自噬机制会导致α-突触核蛋白累积，而蛋白聚集体损伤能量代谢之后又会引起氧化应激。这些基因表达特征为何会在患者的记忆T细胞中得到复刻，这一点仍然需要进一步研究。

当然，研究者也指出了一些线索，外周血单核细胞LRRK2表达可能与2型干扰素反应有关，这会导致多巴胺能神经元的退化，而T细胞中的LRRK2也会因为干扰素过度表达。这些基因的改变可能不仅影响神经系统，更加牵涉到了复杂的自身免疫过程。

下一步，他们计划对帕金森病患者的大脑样本进行分析，主要是确认在血液中发现的这些特殊基因模式的T细胞是否真的对大脑细胞产生了作用。此外，他们也会设法在这些基因模式中寻找一些可以针对的抗原，这样或许能研发新的靶向药物。

参考资料：
[1] Scientists uncover new targets for treating Parkinson's disease. Retrieved Mar 22th, 2022 from https://medicalxpress.com/news/2022-03-scientists-uncover-parkinson-disease.html
[2] Transcriptional analysis of peripheral memory T cells reveals Parkinson's disease-specific gene signatures, npj Parkinson's Disease (2022). DOI: 10.1038/s41531-022-00282-2