2月2日，Nature杂志发布了CAR-T疗法领域一项重大发现：Carl June教授团队通过长期研究发现，CAR-T疗法的效果可以持续10年。他表示：“我们现在可以得出结论，CAR-T细胞可以真正治愈白血病患者。”

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是成人中最常见的白血病类型，也是宾夕法尼亚大学利用CAR-T进行治疗研究的第一种癌症。虽然该病的治疗有所改善，但用标准方法仍无法治愈。患者会对大多数疗法产生耐药性并最终死亡。

Doug Olson和Bill Ludwig分别于1996年和2000年被诊断为CLL。到2010年，他们的癌症发生了突变，对标准疗法不再有应答。但作为接受CAR-T治疗的先行者，两人都在2010年获得了完全缓解，并在其后十年维持无癌状态。Olson曾是一名科学家，治疗后他参加了长跑并完成了六次半程马拉松，还为白血病和淋巴瘤协会筹款，帮助新诊断的患者。而接受治疗后，退休的Ludwig和妻子曾乘坐房车周游全国，还迎来了他的新孙子。2021年1月他因COVID-19去世。

左：Doug Olson 在白血病缓解10多年后与家人一起庆祝75岁生日；右：在美国宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心首位接受CAR-T细胞疗法临床试验的患者Bill Ludwig 与Carl June。（来源：Penn Medicine）

Carl June在新闻发布会上表示，这一结果超出了他和同事们在2010年开始临床试验时的想象。June描述了他们当时如何怀疑回输的T细胞能持续“一两个月”以上。即使患者的癌症在接受治疗后很快得到缓解，研究团队也对疾病不会复发的假设持谨慎态度。但这些最新的结果非常有说服力，June说：“10年过去了，患者体内没有白血病细胞，并且CAR-T细胞仍然在巡逻和监测白血病……我们可以说这是一种治愈。”

这些持久的结果是一项里程碑式的科学成就。虽然CD19靶向CAR-T细胞在复发、难治性B细胞恶性肿瘤中的持久缓解已被证明，但在此之前，业界对输注回患者体内细胞的长期潜能和稳定性知之甚少。

在这项最新分析中，研究人员观察到了CAR-T细胞随时间的演变，两例患者抗白血病反应有两个不同阶段：初始阶段以CD8+或CD4−CD8−Helioshi γδ CAR-T细胞为特征，随后在接下来的几年中，增殖性CD4+ CAR-T细胞群占优势。CD4+ 辅助性T细胞可以作为免疫记忆的一种形式，它们继续显示出肿瘤细胞杀伤特性并持续增殖。这是CAR-T细胞抗癌功效的一个标志，即在体内存活和扩增的强大能力。这两种不同类型的T细胞在CAR-T细胞群中的比例最初是动态的，但在9年后它们转化为稳定的辅助性T细胞群。


单细胞多组学分析揭示受试者1在9.3年时的CAR-T细胞克隆性扩增、增殖和激活状态。（来源：Nature）

CD4蛋白由CD4基因编码。CD4+T辅助细胞是白细胞，它们是免疫系统的重要组成部分。在其中一例患者中，CD4+细胞在输注后第1.4年时占CAR-T细胞的97.5%，然后从 3.4年到最新时间点（9.3年）超过99.6%。在第二例患者中，CD4+细胞在输注后7.2年占CAR-T细胞的97.6%。CD4+细胞在两例患者CAR-T细胞群中都占绝对优势，这一令人惊讶的发现促使研究人员重新思考CD4+T细胞可能在这些时间点对表达CD19细胞的细胞毒性起主要作用。强烈上调的抗原介导的信号通路，GZMK、GZMA 、PRF1的上调，以及这些细胞对CD19刺激的功能表征，支持了这一观点。

免疫学家正在猜测这些观察结果对于CAR-T细胞在体内的进化可能意味着什么，以及为什么它们对一些患者的作用如此显著。也许CD4细胞中的CAR有什么特别之处，使T细胞在这么多年后仍能发挥功能。也许拥有一个可以在不同类型（包括CD4、CD8和γδ T细胞）之间切换的灵活CAR-T细胞群是很重要的。

文章作者之一，宾夕法尼亚大学医学博士David L. Porter说：“CAR-T细胞疗法对特定的白血病和淋巴瘤非常有效，我们期待在这些癌症上继续努力，同时通过该领域的研究观察它们对实体瘤的影响，以在未来几年看到更多的发展。我们从每一位接受这些治疗的患者身上都能学到一些东西，尤其是Bill和Doug，他们给了我们很多线索，让我们专注于下一代个性化治疗。”

“宾夕法尼亚大学已经开始在更多血癌（包括淋巴瘤）中测试下一代T细胞，并对抗具有挑战性的实体瘤。大量深入学习将用于微调癌症患者使用CAR-T细胞治疗方式的研究，我们期待着下一阶段的研究和改进，包括如何最好地使用这种方法来针对其他癌症和疾病。” 领导该研究的Carl June教授说道。

参考资料：
1# Researchers label early CAR-T therapy patient ‘cured’ after living a decade without cancer（来源：STAT）
2# Ten Years On, CAR T Cell Recipient Is Still Cancer-Free（来源：TheScientist）
3# J. Joseph Melenhorst et al. Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4+ CART cells. Nature. 2022
4# Study of Penn patients with decade-long leukemia remissions after Car T cell therapy reveals new details about persistence of personalized “living drug” cells（来源：EurekAlert）