近日，美国克利夫兰诊所基因组医学部的研究人员发表了一项最新研究结果——服用西地那非（伟哥）与患阿尔茨海默症的风险大幅降低69%存在显著相关，西地那非可以促进脑细胞生长并减少阿尔茨海默症的某些病理症状。目前，该研究成果以题为" Endophenotype-based in silico network medicine discovery combined with insurance record data mining identifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer’s disease "的研究论文发表在《自然·衰老》杂志上。

西地那非（Sildenafil）主要用于治疗男性勃起功能障碍和肺动脉血压，此前的动物实验研究表明，该药可以预防和治疗阿尔茨海默症，同时，2020年4月美国哈佛大学的研究人员在 PNAS 期刊上发表的一项研究显示伟哥可以减少与阿尔茨海默氏症相关的有毒蛋白质的积累，但人体试验中一直没有确凿的证据。

在这项新的研究中，研究团队利用大型基因图谱网络，整合遗传学和其他生物学数据，构建了能展现阿尔茨海默症生物学特征的13个疾病“内表型模块”，并将这些模块绘制成一个包含351444种人类蛋白相互作用的大型网络，随后将1608种已经被FDA批准上市的药物的信息导入，量化计算了这些药物的药物-靶点相互作用并进行打分，分数越高表示该药物在阿尔茨海默病相关模块中能与多种分子靶点进行相互作用。

最终的分析结果显示，西地那非是得分最高的药物之一。

为了验证西地那非与阿尔茨海默症的关联，研究团队进一步对美国723万人的保险理赔数据进行了分析。研究人员进行了3项观察性研究：西地那非使用者vs非西地那非使用者；西地那非使用者vs对照药物使用者（地尔硫卓或格列美脲，没有AD相关临床前和临床证据）；西地那非使用者vs对照药物使用者（氯沙坦或二甲双胍，处于治疗AD的临床试验中）。经过6年的随访发现，与非西地那非使用者相比，西地那非与AD风险降低69%（95% CI：0.25-0.39，P＜1x10-8）显着相关。与地尔硫卓、氯沙坦、格列美脲和二甲双胍相比，西地那非与AD风险降低65%、55%、64%和63%相关。

此外，研究人员还进行了体外实验，用来分析西地那非是否会影响模拟阿尔茨海默病的神经元。研究团队使用来自阿尔茨海默病患者的诱导多能干细胞（iPSC）的人类小胶质细胞和神经元进行体外实验。结果发现，西地那非能够增加神经轴突生长，并降低tau蛋白的异常磷酸化，从机制上支持了西地那非在降低阿尔茨海默病风险中的潜在有益作用。

不过研究团队表示，这项研究设计还无法证明服用特定药物与阿尔茨海默病风险存在因果关系，仍需开展针对男女性别的随机、对照临床试验，来确定西地那非的效力。目前，研究人员已经在计划一项 II 期临床试验，以进一步测试伟哥对早期阿尔茨海默病患者的潜在治疗益处。

文 | 医谷