基于医药魔方网站行业快讯板块、NextPharma数据库以及公开信息，2021年10月的《临床研究月报》共筛选出10项值得关注的未达主要终点的临床研究，供您参考。

1. Canakinumab治疗非小细胞肺癌的III期研究

10月25日，诺华宣布，IL-1β抑制剂Canakinumab（卡那奴单抗、ACZ885）联合帕博利珠单抗加铂类双药化疗一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的III期临床研究（CANOPY-1）未达到改善总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS) 的主要终点。

卡那奴单抗是一种人源单克隆抗体，可与人白介素-1β（IL-1β）高亲和力地选择性结合，通过阻断其与受体的相互作用来中和IL-1β的活性。初步证据表明，通过中和IL-1β，卡那奴单抗能够将促肿瘤炎症转变为：1）增强抗肿瘤免疫反应；2）减少肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭性；3）损害血管生成。促肿瘤炎症通过驱动致癌过程和抑制抗肿瘤免疫反应而促进肿瘤的发展，卡那奴单抗是NSCLC中靶向促肿瘤炎症的First-in-class IL-1β抑制剂。

点评：CANOPY-1研究失利标志着诺华将卡那奴单抗转化为肺癌药物的希望再次遭遇挫折。今年3月9日，卡那奴单抗联合多西他赛用于既往接受PD1/PDL1抑制剂和铂类化疗成人NSCLC患者的III期临床（CANOPY-2）未达到改善OS的主要终点。CANOPY系列研究是诺华此前在评估针对心血管疾病的III期CANTOS试验中，发现接受该药物的患者试验期间死于肺癌的可能性比服用安慰剂的人群低 77%，从而转向肺癌领域的研究。尽管两项研究已经失利，诺华仍将继续进行CANOPY-A的III期试验，评估作为预防手术和化疗后癌症复发的辅助功效；此外，一项名为 CANOPY-N 的Ⅱ期试验正在评估卡那奴单抗单药或与Keytruda 联合用于新辅助治疗。

不过，基于基线炎症生物标志物 hs-CRP 以及其他生物标志物定义的亚组分析结果显示，在预先指定的患者亚组中，PFS和OS都有潜在的临床意义改善。这些数据将进一步支持评估Canakunimab在肺癌中的作用，详细数据将在随后举行的医学会议上公布。

2. Eryaspase治疗胰腺癌的III期研究

10月25日，Erytech Pharma宣布，Eryaspase 二线治疗转移性胰腺癌患者的Ⅲ期研究（TRYbeCA-1）顶线结果，与单独化疗相比，试验组未达到其总生存期 (OS) 的主要终点。受此消息影响，ERYTECH跌幅达到40%（-39.96%）。

L-天冬酰胺酶 (ASNase) 能够将天冬酰胺 (ASN) 水解为天冬氨酸 (ASP)，降低了蛋白质合成所需的血浆ASN水平，通常来源于细菌大肠杆菌。Eryaspase 是Erytech利用其专有的 ERYCAPS®平台，将L-天冬酰胺酶封装在供体来源的红细胞内，针对癌细胞改变天冬酰胺和谷氨酰胺代谢。此前，研究人员在急性淋巴细胞白血病 (ALL) 和胰腺癌的不同试验中初步完成了 eryaspase 作为癌症代谢剂的概念证明。

TRYbeCA-1研究共纳入512例患者，与单独化疗相比，eryaspase治疗组的OS有所改善，风险比 (HR) 为0.92（95%CI, 0.76-1.11)；然而，在意向治疗人群中，差异无统计学意义（p=0.375）。使用eryaspase加化疗的中位OS为7.5个月（95% CI，6.5-8.3），而单独化疗为6.7个月（95% CI，5.4-7.5）。

不过，虽然接受吉西他滨和白蛋白紫杉醇治疗的患者中没有从联合eryaspase获得生存获益，但用基于伊立替康的化疗方案治疗的患者显示出一定的生存获益，HR为0.77（95% CI，5.7-1.05 ) ，eryaspase治疗预先指定亚组的中位OS为 8.0 个月，而在对照组中这一数据为5.7个月。10月，Erytech刚刚宣布，eryaspase联合FOLFIRINOX化疗方案在胰腺癌一线治疗的临床研究(RESPECT IST，NCT04292743)中确定后续推荐剂量方案。

此次，ERYTECH宣布，将专注于eryaspase在ALL 的后期开发，此前已经获得FDA授予的ALL快速通道资格，并打算在年底前提交eryaspase用于ALL 治疗的上市申请（BLA）。

3.Difelikefalin治疗特应性皮炎瘙痒的II期研究

10月4日，Cara Therapeutics在2021年欧洲皮肤和性病学会 (EADV)上公布了KORSUVA™ (difelikefalin)口服治疗轻度至重度特应性皮炎 (AD) 患者的II期研究（KARE 2）最新数据。结果显示，治疗期内随机接受difelikefalin剂量为 0.25 mg、0.5 mg或1.0 mg 的受试者，在瘙痒数值评定量表(I-NRS)评估的基线变化主要终点上，在总人群中均未达到显著改善。

Difelikefalin是一种kappa 阿片受体激动剂，也是首个和唯一的经FDA批准治疗慢性肾病相关瘙痒药物。2021年8月，基于两项III期随机、多中心、双盲安慰剂对照的关键结果（KALM-1和KALM-2），批准静脉注射用于肾病中度至重度瘙痒，并适用于接受血液透析的成人患者。

本次公布的数据集含有401例患者，虽然未达到主要终点；但是，在以瘙痒为主的AD亚群（BSA <10%）中，联合difelikefalin剂量组中第12周观察到显著改善（p = 0.039）。此外，difelikefalin联合剂量组的受试者在第12周时I-NRS取得了≥4分改善（临床III期瘙痒适应症所需的监管主要终点）的比例（32% vs 19%；p<0.05）显著高于安慰剂。

4. 两种法尼醇X受体激动剂药物治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床研究

10月4日，致力于为病毒感染和肝病开发小分子药物的Enanta Pharmaceuticals更新了两项临床试验的最新进展，涉及临床在研的法尼醇X受体 (FXR) 激动剂 EDP-305 和EDP-297，这两种药物均被评估用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在审查了EDP-305 作为单一疗法的临床IIb期（ARGON-2）研究中预先计划的中期分析和EDP-297 的I期临床研究的数据后，Enanta决定通过对外许可策略以进一步开发这两个项目，并且不打算在内部继续进一步的开发。

ARGON-2是一项随机、双盲、安慰剂对照的IIb期多中心研究，旨在评估1.5mg和 2.0 mg的EDP-305在肝活检证实为NASH的患者中的安全性和有效性。12周时对部分患者进行的中期分析结果以及对所有EDP-305测试剂量的临床数据审查表明，1.0 mg剂量的EDP-305提供了疗效和耐受性的最佳平衡。虽然，Enanta没有提供详细的数据分析结果，但是，从最终Enanta决定终止评估 EDP-305 作为单一疗法的ARGON-2 研究和谋求对外授权，不再内部开发，足以说明数据并不乐观。

EDP-297是Enanta开发的更具选择性和效力的第二种FXR激动剂。不过，临床结果显示，虽然在EDP-297较低剂量观察到强烈的靶标活性，但活性和耐受性的总体平衡与 EDP-305相当。不难猜测，高活性和选择性的EDP-297也是差强人意。

点评：NASH是一种严重的非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)，在美国和世界各地都很常见，与糖尿病和肥胖密切相关。NASH 的特点是肝脏中脂肪过多堆积，导致压力和肝细胞损伤，可导致炎症和纤维化，造成永久性损伤，包括肝硬化和肝功能受损，以及癌症和最终死亡。NASH 是美国和欧洲肝移植的主要原因，目前FDA尚未批准任何治疗方法。

法尼醇X受体是肝脏和小肠胆汁酸水平的主要调节剂，通过调节关键酶和转运蛋白的基因转录来响应胆汁酸，其中许多在脂质代谢、胰岛素抵抗、炎症和纤维化中发挥重要作用。甾体类药物奥贝胆酸是法尼醇X受体激动剂的代表性药物，也曾备受关注；然而，在修改临床终点之后，研究数据也未获得FDA肯定。EDP-305和EDP-297是一种非胆汁酸 FXR 激动剂类别，其中含有甾体和非甾体成分。国内，也有多家企业正在开发法尼醇X受体激动剂药物，用于治疗NASH。

5. TAK-994治疗发作性睡病的II期研究

10月5日，在研的口服食欲素激动剂TAK-994在临床II期研究中出现安全性信号，武田决定暂停对患者给药，并提前停止两项发作性睡病的II期研究。

2021年7月，武田刚刚宣布FDA授予TAK-994治疗发作性睡病1型患者的白天过度嗜睡突破性疗法资格。TAK-994是第一个进入临床开发的口服选择性食欲素 2 受体（OX2R）激动剂，用于治疗罕见的神经系统疾病1型发作性睡病 (NT1)，其特征是白天过度嗜睡、猝倒（疾病的体征和症状），病因怀疑是由于产生食欲素的神经元丢失。

武田正在努力快速评估所有可用数据，已确定TAK-994 的收益/风险概况，为进一步开发提供信息。此外，武田正在推进多个食欲素管线产品，目前还包括一款处于临床I期研究的口服食欲素激动剂 TAK-861。

6. Deucravacitinib治疗溃疡性结肠炎的II期研究

10月7日，百时美施贵宝（BMS）宣布了口服选择性酪氨酸激酶 2（TYK2）抑制剂Deucravacitinib在中度至重度溃疡性结肠炎（UC）的临床II期研究（LATTICE-UC2）结果，该研究未达到第12周临床缓解的主要疗效终点和次要疗效终点。

目前，BMS未公布具体细节。不过，BMS表示将完成对LATTICE-UC研究数据的全面审查，并且仍计划在溃疡性结肠炎中寻求Deucravacitinib的治疗潜力，将继续在第2项II期IM011-127试验中进行评估，该项试验将包括更高的剂量给药。

TYK2是JAK家族成员之一，在介导促炎性细胞因子（包括IL-12，IL-23和I型干扰素）的信号传导中起重要作用。Deucravacitinib通过选择性与TYK2蛋白调控结构域结合，使TYK2呈非活性构象，从而抑制TYK2的活性。由于TYK2的调控结构域与Janus激酶(JAK)1、2和3的调控结构域不同，因此治疗剂量下的Deucravacitinib不会抑制JAK1、JAK2或JAK3，从而避免了JAK1-3抑制相关不良反应（AE）的发生。特别是，FDA在近期最终的安全性审查结论中，认为JAK同类产品无法避免托法替尼表现出的安全性信号。因此，TYK2抑制剂Deucravacitinib被认为更具安全性优势，目前预计销售峰值仍将达到40亿美元。

2019年，BMS宣布以740亿美元的价格收购新基公司时，面临着Deucravacitinib和Otezla之间的二选一，以争取赢得反垄断监管机构美国联邦贸易委员会对收购的批准。最终，BMS选择了以134 亿美元出售Otezla而保留Deucravacitinib。

点评：基于这项研究的失败，不免对BMS设想Deucravacitinib成为Otezla的下一代后续产品造成一丝怀疑。尽管，4月份公布的Deucravacitinib在头对头阿普斯特治疗中重度斑块型银屑病的两项关键III期临床研究中获得积极结果，并可能成为未来几个月首次提交申请的基础。但是，银屑病领域的竞争已经十分激烈，不仅包括多款重磅药物，也将面临仿制药/生物类似药的冲击，也难怪礼来在IL-23p19单抗 mirikizumab 取得积极结果后也不打算申报该适应症上市，而是转向疡性结肠炎和克罗恩病。如果，Deucravacitinib后续在疡性结肠炎中仍然无法取得阳性结果，对其成长为重磅药物以及40亿美元的峰值销售产生一定的影响；毕竟，BMS已经将其列为四个重磅药物计划之一。

7. Lucerastat治疗法布里病的III期研究

10月11日，Idorsia宣布Lucerastat 治疗法布里病的（Fabry disease）的III期研究（MODIFY）未达到主要终点。不过，Idorsia并没有发布数据，表示仍在分析数据；同时，大多数患者选择继续进行开放标签的扩展研究，未来的数据或将为lucerastat的研究决定提供依据。

Lucerastat 是一种小分子葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂。临床前研究表明，lucerastat是一种可溶性的、生物可利用的葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂，可减少α-半乳糖苷酶A底物在受法布里病影响的组织（包括肾脏、肝脏和背根神经节）中积累。法布里病作为一种罕见的遗传性溶酶体贮积症，主要是因为分解糖鞘脂Gb3(Globotriaosylceramide)脂肪产品的α-半乳糖苷酶 A (alpha-GalA) 的功能障碍或缺失。随着时间的推移，导致Gb3 沉积物在全身积聚，进而造成神经系统的病理生理学进展，例如神经性疼痛（主要是手和脚的疼痛）等。

MODIFY 是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行组研究，旨在确定 lucerastat 作为法布里病成人患者的口服单一疗法的有效性和安全性。MODIFY 确定了研究治疗对 6 个月治疗期间神经性疼痛的影响，使用 Idorsia 经验证的法布里病疼痛仪器测量。118 名患者以 2:1 的比例随机分配至lucerastat或安慰剂组。在双盲期结束时，107 名患者进入了一项正在进行的开放标签扩展研究（NCT03737214），该研究旨在评估在长达48个月的时间内，lucerastat 口服治疗的成年患者的长期安全性和耐受性，并进一步评估其对肾和心脏功能的临床疗效。

8. Tofersen治疗肌萎缩侧索硬化症的III期研究

10月17日，渤健（Biogen）在美国神经病学协会 (ANA) 2021 年虚拟会议上公布了反义药物Tofersen (BIIB067)用于治疗超氧化物歧化酶1 (SOD1)基因突变肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者的关键III期VALOR研究结果。结果显示，该研究没有达到主要终点，进展较快人群中修订版肌萎缩侧索硬化功能评定量表 (ALSFRS-R)评分从基线到第28周的变化不具有显著统计学差异（1.2；p=0.97）。不过，在生物活性和临床功能的多项次要和探索性测量中，观察到了有利于Tofersen的趋势。

ALS是一种进行性神经退行性疾病，平均死亡时间为三至五年，最常见的死因是呼吸衰竭。SOD1-ALS是ALS的一种罕见的遗传性形式，仅占全球约16.8万ALS病例的2%。目前，没有针对ALS的基因靶向疗法获批。ALS清晰的发病机理尚未完全确定，90%的ALS为偶发性，只有10%是家族性。SOD1基因突变是ALS第一个确定的遗传原因，SOD1变异占家族性ALS的10-20%、占偶发性ALS的1-2%。ALS是一类非常严重的疾病，诊断后生存期只有2-5年。

Tofersen与渤健另一款上市的ALS反义药物诺西那生相似，都需要鞘内给药。作为一款反义疗法，Tofersen通过与SOD1 mRNA结合，使其被RNase-H降解，减少SOD1蛋白的合成。VALOR是一项为期28周的III期随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估tofersen 100 mg治疗SOD1突变ALS成人患者的疗效、安全性、耐受性、药效学和生物标志物效应。研究共有108名受试者入组(72名接受tofersen 100 mg, 36名接受安慰剂)。其中60名受试者符合研究方案定义的疾病快速进展预后富集标准，并构成主要分析人群（快速进展人群）。48名受试者不符合预后富集标准，属于“进展缓慢”人群。

在第一个关键次要终点脑脊液总SOD1蛋白(靶点相关标记物)变化上，tofersen组和安慰剂组在进展较快和较慢人群中的差异分别为38%和26%。在第二个关键次要终点血浆神经丝轻链(NfL)（神经元退行性变的一个潜在标志）变化上，tofersen组和安慰剂组在进展较快和进较慢人群中的差异分别为67%和48%。

此外，VALOR研究及其正在进行的开放标签扩展研究(OLE)预先指定的数据的集合增强了这些发现，表明早期启用tofersen可使SOD1-ALS患者在运动功能、呼吸功能、肌肉力量和生活质量等多项指标上的下降更少。

9. AT-527治疗COVID-19感染的II期研究

10月19日，Atea Pharmaceuticals更新了全球II期MOONSONG研究中针对院外轻至中度COVID-19患者亚组人群的顶线结果，AT-527治疗组（550mg, bid）总体人群第29天SARS-CoV-2病毒载量较基线的变化与安慰剂组相比并未明显降低，仍有大约2/3的患者属于伴有症状的低住院风险患者，未能到达研究的主要终点。受此消息影响，Atea股价跌幅一度超过70%，最终以-65.96%收盘。

AT-527是一种RNA聚合酶抑制剂，具有双重作用机制，可以抑制病毒复制，作为口服直接抗病毒药物开发。Atea是在2020年10月22日与罗氏达成了关于AT-527的独家战略合作协议。罗氏获得AT-527在美国之外地区的开发和商业权利，为此向Atea支付了3.5亿美元首付款，后续还将支付销售里程金和版税。

虽然未达主要终点，在对合并有其他潜在健康状况的高风险亚组人群分析中，AT-527 550mg组和1100mg在第7天观察到了病毒载量相比安慰剂组下降的趋势。因此，基于MOONSONG研究的顶线结果和以及COVID-19治疗形势的变化，Atea将和罗氏共同评估全球III期MORNINGSKY研究的下一步行动，包括研究的终点和患者人群，结果可能要到2022年下半年公布。

10. Avasopasem治疗严重口腔粘膜炎的III期研究

10月19日，Galera Therapeutics公布了Avasopasem（GC4419）用于治疗接受放疗的局部晚期头颈癌 (HNC) 患者严重口腔粘膜炎 (SOM) 的III期试验（ROMAN）结果。数据显示，Avasopasem未达到降低SOM发生率的主要终点。受此消息影响，Galera股价最终以下跌69.59%收盘。

ROMAN试验是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估avasopasem在455例接受七周放疗加顺铂治疗的局部晚期头颈癌患者中降低放射诱发SOM的发生率和严重程度。患者被随机分配到两个治疗组中(3:2)，在接受放射治疗的当天通过输注给予90 mg avasopasem 或安慰剂。结果显示，avasopasem 治疗组相较于安慰剂组，SOM 的发生率相对降低16% (54% vs 64%, p=0.113)，未达到研究的主要终点。次要终点方面，avasopasem 治疗组与安慰剂组相比，SOM天数相对减少56%（8 vs 18天，p=0.011），SOM的严重程度（4级发生率）相对降低27%（24% vs 33%, p=0.167）.

口腔粘膜炎是放射治疗的主要副作用之一，其特征是剧烈的疼痛、炎症、溃疡和口腔出血。对于接受放射治疗的头颈癌患者中，约有70%会出现严重的口腔粘膜炎 (SOM)，其定义为无法进食固体食物（3 级）或饮用液体（4 级）。Avasopasem（GC4419）是一种选择性小分子歧化酶模拟物，正在开发中用于减少局部晚期头颈癌(HNC) 患者的辐射诱导的严重口腔粘膜炎 (SOM) 和减少辐射诱导的肺癌患者的食管炎。FDA曾授予 avasopasem 快速通道和突破性疗法称号，用于减少放疗诱导的SOM。

除了上述10项临床失利之外，Ocular Therapeutix的微创新药物OTX-CSI（环孢素）治疗干眼病 (DED) 的Ⅱ期临床试验也未达到显著优势。Servier的LONSURF®（曲氟尿苷/替吡嘧啶）联合贝伐单抗对不符合强化治疗资格的不可切除转移性结直肠癌 (mCRC)患者，没有达到显示优于卡培他滨联合贝伐单抗的优越性， III 期SOLSTICE 试验未达到主要终点。此外，Cortexyme公司atuzaginstat (COR388)治疗阿尔茨海默症的II/III期临床试验双重主要终点均未达到，致使公司股价下跌70%。Angion Biomedica和 Vifor Pharma开发的ANG-3777用于潜在具有发生延迟移植功能（DGF）风险的供体肾移植患者III期试验未达到其主要终点，盘后股价也下跌 55%。Rafael Holdings开发的CPI-613 (devimitat) 在治疗胰腺转移性腺癌的临床III 期研究中，也未达到其主要终点，致使当日股价下跌超过70%。

临床失利之外，也有部分药物终止开发值得关注。特别是，第一三共针对GPR20靶标的抗体偶联药物DS-6157，在胃肠道间质瘤患者中开展的临床I 期研究未显示确切的临床反应，决定终止开发。第一三共凭借相同的Linker和载荷技术，逐渐在ADC药物领域显露王者风范，Enhertu也是赢得首个全球Her2 ADC药物之间的头对头研究胜利。DS-6157与Enhertu拥有相同的Linker、载荷和DAR，却没能复制Her2 ADC的成功，可见创新药开发中新机制研究的重要性。

参考资料：
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https://mp.weixin.qq.com/s/NyBbrIjY39plIP988fUdIg
2.https://www.globenewswire.com/news-release/2021/10/25/2319485/0/en/ERYTECH-Announces-Results-from-TRYbeCA-1-Phase-3-Trial-of-Eryaspase-in-Patients-with-Second-line-Advanced-Pancreatic-Cancer.html
3.https://ir.caratherapeutics.com/news-releases/news-release-details/cara-therapeutics-presents-late-breaking-results-kare-phase-2
4.https://www.enanta.com/investors/news-releases/press-release/2021/Enanta-Pharmaceuticals-Provides-Update-on-NASH-FXR-Agonist-Programs/default.aspx
5.https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2021/takeda-provides-update-on-tak-994-clinical-program/
6.https://news.bms.com/news/corporate-financial/2021/Bristol-Myers-Squibb-Provides-Update-on-Phase-2-Study-of-Deucravacitinib-in-Patients-With-Moderate-to-Severe-Ulcerative-Colitis/default.aspx
7.https://www.idorsia.com/media/news-details?newsId=2608540
https://endpts.com/idorsias-fabry-disease-program-flops-a-phiii-study-leaving-its-future-unclear/
https://www.idorsia.com/documents/com/fact-sheets-presentations/idorsia-company-presentation.pdf
8.https://investors.biogen.com/static-files/b2154d4e-f69f-49d4-9a61-e834387293ea
https://mp.weixin.qq.com/s/QtGvxy4G2aLx0BlCUmBdzg
9.https://mp.weixin.qq.com/s/6OhM3Pj-aWAdqbfXcBaUDA
10.https://investors.galeratx.com/news-releases/news-release-details/galera-announces-results-phase-3-roman-trial-avasopasem
11.https://ocutx.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/ocular-therapeutixtm-announces-topline-results-phase-2-clinical
12.https://www.businesswire.com/news/home/20211022005006/en/Servier-announces-outcome-from-the-primary-analysis-of-the-Phase-III-SOLSTICE-trial-assessing-LONSURF%C2%AE-trifluridinetipiracil-bevacizumab-in-a-1st-line-setting-for-patients-with-unresectable-mCRC-non-eligible-for-intensive-therapy
13.https://www.cortexyme.com/cortexyme-reports-gain-trial-data-demonstrated-relationship-between-reduction-of-p-gingivalis-infection-and-slowing-of-alzheimers-disease-progression/