美国 FDA 于 8 月 27 日发布了新修订的合规项目指南手册《CPGM 7356.002M 蛋白原液生产企业监督检查》，该修订版 CPGM 将于 2021 年 10 月 1 日实施，届时将取代 2015 年相同编号的《许可生物治疗药品的检查》指南手册。

CPGM 是 FDA 指导检查员的工作手册，其中包含了对 FDA 检查员执行检查的细致考虑和要求，是企业知己知彼，学习提高的好资料。

该修订版本将合规项目的范围限制为监督检查，并与药品审评与研究中心（CDER）和监管事务办公室（ORA）的 FDA 人用药设施评估和检查计划综合运营方针（ConOps）保持一致。修订前的 CPGM 仅 31 页，修订后的文件长达 106 页。更新了很多重要的细节。并且文件最后附有针对蛋白原液、高活性或有毒产品、产孢子微生物的监督检查考量因素（检查清单）。

该 CPGM 适用于由 CDER 监管的蛋白原液（DS）制药商的 CGMP 检查。实际上，该合规项目涵盖(1) 符合 21 CFR 600.3(h)(6) 中规定的蛋白质的定义，并根据《公共卫生服务（PHS）法案》第 351 节许可，(2) 使用生物技术工艺（例如，重组蛋白技术）生产的 CDER 监管的产品的原液。指南中列举了所涵盖产品的一些例子，包括但不限于：酶，单克隆抗体，抗体药物偶联物，融合蛋白，生长因子，细胞因子，肉毒素杆菌毒素等。指南不适用于：生物制品灌封操作；通过化学合成生产的含蛋白原液的生物制品；以及通过微生物发酵生产的抗生素和其它小分子 API。

该指南分别为检查小组和主管/合规官员执行和审评蛋白质原液制药商的 CGMP 监督检查提供信息和指导。该 CPGM 下的检查重点是：

监测企业对 CGMP 要求的符合性（例如，确定其生产操作是否能始终如一地生产出安全、纯净和有效的蛋白质原液）。检查小组还应评估设施中实施了生产工艺的哪些变更，以及这些变更是否被恰当地报告给 FDA 并由 FDA 批准（如适用）。
为 FDA 决策提供企业 CGMP 合规的评估。
在检查期间向企业提供反馈（例如， 讨论药典参考文献、法规起草说明或现行行业指南），以提高其对法规的遵守情况。
更好地了解药品生产的现行做法，以更新 CGMP 要求、监管政策和指南文件。这包括识别质量问题和不良趋势，以便 FDA 制定策略来缓解这些问题。
FDA 指出，根据该 CPGM 进行的检查没有简略检查选项，要求全面涵盖所有六大药品生产系统（质量、设施和设备、物料、生产、包装和标签、质控实验室）。

与监管程序手册一致，FDA 在确定不合规蛋白原液生产商的监管行动策略时会考虑：

根据潜在产品质量影响和后续患者风险的检查观察项的监管重要性。
与缺陷项有关的其它信息，例如，缺陷是恶意的还是故意的，或者公司是否知道但未能纠正。
企业 483 回复的可接受性。
公司的合规历史。
FDA 对企业是否可能自愿合规的判断。
FDA 根据严重程度对重大 CGMP 缺陷进行分类，包括，关键缺陷（critical deficiencies）和值得注意的缺陷（noteworthy deficiencies）。关键缺陷是严重程度大大超过法定最低限度的缺陷。值得注意的缺陷则是达到监管重要性阈值的缺陷，虽然不如关键缺陷那么严重，但如果不及时和充分纠正，这些缺陷可能导致执法行动。该 CPGM 中分别给出了关键缺陷和值得注意的缺陷的示例。

关键缺陷示例：

放行不符合最终质量标准或质量明显不可接受的 DS。
当有证据表明已放行的 DS 的安全性、纯度或效价已受到不良影响时，未进行调查（包括 OOS 检测结果调查）。
多次发生 OOS 调查不充分，随后物料被接受。
未能充分调查可能与 DS 有关的严重和非预期的不良事件。
当 DS 在建议的贮存条件下稳定性试验不合格时，未采取适当措施。
未能对设施或设备进行适当维护，使其处于明显的污物或不卫生状态。
未能对设备（例如，发酵罐/生物反应器、离心机、层析柱和 UF/DF设备）的关键部件进行适当维护，以致于因失修而导致批次不合格或产品召回。
严重未能防止产品交叉污染，尤其是来自高活性或有毒化合物的交叉污染（例如，在换线期间未适当清洁共线产品接触设备）。
未能评估关键原料（例如，动物来源的原料）的变更并向 FDA 适当地报告变更。
不合理地使用不符合质量标准的关键原料。
未能按要求确保物料不含外来因子。
未能将细胞库贮存在保持生物体初始特征并防止混淆、污染和变质的条件下。
放行使用既不是申请中批准的，也不是按照 FDA 批准的方案创建和确认的 WCB 生产的 DS。
放行与未向 FDA 报告的 MCB 相关的 DS。
使用未在 BLA 中批准或未经 FDA 批准的方案确认的蛋白质标准品放行 DS。
放行以明显不符合 BLA 的方式生产的 DS。
在病毒灭活或清除操作不符合申请承诺且没有数据支持 DS 适用性的情况下放行生产的 DS。
有重大的未决中间过程检测结果超过微生物行动限。
未按照 BLA 进行要求的外来因子检测，包括支原体和病毒安全性检测。
根据未在申请中批准或未按照 FDA 批准的方案进行的重要返工或重加工操作后，放行 DS。
质量部门未能对 DS 批放行进行监督。
严重的数据可靠性问题（例如，对记录的明显变更使不可接受的放行物料看起来可接受）。
值得注意的缺陷示例：

质量体系

使用适当的 CAPA 执行充分调查的失效模式。
当有证据表明已放行的 DS 的安全性、纯度或效价已受到不良影响时，未能进行适当彻底的调查。
适当审核批生产记录的失效模式（例如，放行仍在调查中的批次）。
对工艺性能和产品质量进行管理评审的失效模式。
对起始物料、设施、支持系统、设备、生产工艺、实验室方法和容器密闭系统的变更进行审核和批准的失效模式。
审核和批准 SOP、实验室方法和主批记录的失效模式。
未将要求提交需事先批准的补充申请的变更通知 FDA。
将要求提交 CBE-30 的变更通知 FDA 的失效模式。
对于很可能会影响已上市产品的安全性、纯度或效价的偏差，未适当提交 BPDR 的失效模式。

设施设备系统

未能提供设施和设备以确保一致的工艺性能。
未能提供足够的设施和设备以确保防止污染/交叉污染。
多次未能适当维护和校准用于测量关键工艺参数的仪器。
未能正确维护关键公用设施或关键设备部件，例如注射用水系统、发酵罐/生物反应器、离心机、层析柱和UF/DF设备，特别是当目检不可接受时 , 可能与重复发生的生物负荷或内毒素作用限度偏移有关，或者缺乏维护导致与批准的工艺参数反复发生偏差。
在存在风险的情况下，未能核实用于生产高活性或有毒化合物的共线设备的清洁效果。

物料系统

充分确认关键原料供应商或监控关键原料质量的失效模式。
充分评估关键原料变更的失效模式。
原料鉴别、库存或贮存做法的失效模式（包括隔离状态失效）。

生产系统

建立或遵守适当的生产和工艺控制书面规程的失败模式。
提供生产记录可追溯性的失败模式（例如，多个生产记录未将步骤归因于唯一的个人）。
未能保护生产记录不被未经授权的人员修改。
未能提供生产记录审计追踪（电子的或其他方式）。
未能对生产工艺进行适当的验证，包括未能在适当的情况下进行再确认活动。

实验室控制系统

确保实验室原始数据结果与正式记录的结果相匹配（例如 , COA上记录的结果）的失效模式。
维护完整和原始（或完整真实的副本）数据的模式，包括相关元数据的失效模式。
提供实验室记录可追溯性的失效模式。
未能保护数据、文件和系统不被未经授权的人员修改。
未能提供实验室数据变更/处理审计追踪。
中控或最终药品检验取样的失效模式。
未能建立充分的OOS程序。
未遵守既定OOS规程的失败模式。
提供重复检验理由的失效模式。
未按照 BLA 中的指示进行检测。
按照既定规程执行检测的失效模式。
未能正确验证/确认关键检验方法（旨在评估关键质量、安全性或有效性的方法）。
合同检测实验室充分资质确认的失效模式。

包装和贴签系统

未使用已批准的容器包装散装 DS。
散装 DS 包装容器未正确贴签。
充分调查散装 DS 泄漏事件的失效模式。
未按照既定运输程序和申请承诺运输散装 DS。
作者：识林-椒