2021年2月16日    出处：https://www.sciencedaily.com

涉及抗体效应器功能的发现有助于改进下一代新冠病毒抗体药物的设计

来源：华盛顿大学医学院

在食品和药物管理局授权紧急使用的新冠病毒的九种治疗和预防措施中，三种是由所谓的单克隆抗体制成的药物。这种药物为患者提供了现成的抗体，可以中和病毒，绕过身体制造自身抗体的缓慢而有时效率较低的过程。

但是这种治疗方法在新冠病毒期间并没有详细的信息说明抗体是如何与免疫系统的其他部分相互作用的。面对一种新的、致命的、快速传播的疾病，药物设计者开始工作时并不知道抗体激活各种免疫细胞的能力是否有助于或阻碍控制这种疾病的努力。这种能力统称为抗体效应器功能。

华盛顿大学医学院研究人员的一项新研究。louis已经证明，抗体效应器功能是有效治疗SARS(CoV-2——导致新冠病毒)感染的关键部分，但在使用抗体预防感染时，这些功能是必不可少的。这些发现发表在“细胞”杂志的网上，可以帮助科学家改进下一代基于抗体的新冠病毒药物。

赫伯特·S·加西尔医学教授、医学博士、资深作者迈克尔·S·戴蒙德说：“一些公司从抗体中去除了效应子的功能，而其他公司正试图优化效应子的功能。”“这两种策略都没有得到SARS-CoV-2感染背景下的数据支持。根据我们的发现，如果你有一个潜在的中和抗体而没有效应器功能，并且你在感染前给予它，作为预防，它可能会起作用。但是如果你在感染后给它，它就不会好用了；您需要优化效应函数以获得最大效益”。

抗体的形状像字母Y。两个短臂的尖端几乎是无限变化的，使抗体能够识别几乎任何分子形状。短臂与外来分子相连，并瞄准它们进行清除。长臂是执行器功能所在的位置。它与免疫细胞上的受体相连，诱导它们杀死受感染的细胞并释放塑造免疫反应的分子。

但这个过程可能会出错。在一个称为抗体依赖增强的过程中，抗体长臂和免疫细胞之间的相互作用会使一些病毒感染恶化，特别是与热带登革热病毒的感染。对一种登革病毒有抗体的人，如果感染了另一种登革病毒，就有可能发生危及生命的登革热。

为了避免抗体依赖性增强的危险，一些开发抗体基新冠病毒药物的公司改变了抗体长臂的序列，以防止其与免疫细胞相互作用 .其他公司则采取了相反的策略：加强抗体效应器的功能，以潜在地提高药物的效力。

为了确定抗体效应器功能在新冠病毒中的作用，Diamond和他的同事，包括第一作者Emma Winkler，Diamond实验室的博士/博士学生，以及Vanderbilt大学医学中心的医学副高级作者James E.Crowe Jr.，用一种非常有效的抗体来识别和中和SARS-CoV-2。他们通过改变抗体的长臂使其不能刺激免疫细胞来消除抗体的效应器功能。

研究人员给出了不同组的小鼠原始的或变异的SARS-CoV-2抗体，或不识别SARS-CoV-2的安慰剂抗体。这些抗体是在动物通过鼻子感染导致新冠病毒前一天给它们注射的。无论抗体的效应功能是否完整，SARS-CoV-2抗体都能保护小鼠免受疾病的侵袭。接受非典-CoV-2抗体的小鼠比接受安慰剂抗体的小鼠体重减轻，肺部病毒含量降低。重要的是，没有迹象表明抗体依赖性疾病增强 .

然后，研究人员研究了感染后治疗是否需要抗体效应器功能。他们给小鼠注射导致新冠病毒，并在一天、两天或三天后用原始的或变异的SARS-CoV-2抗体或安慰剂抗体治疗。与安慰剂相比，原始的SARS-CoV-2抗体可以保护小鼠免于体重减轻和死亡，但没有效应器功能的小鼠则不能。

对具有和不具有效应器功能的不同抗体以及对不同动物——仓鼠——进行的进一步实验得出了同样的结果：效应器功能是新冠病毒有效抗体治疗不可缺少的一部分。

一些基于抗体的新冠病毒药物正在研发中，用于预防高危环境，如养老院。但是大多数这种药物都是用来治疗已经感染的人的。戴蒙德说，为此目的，优化抗体效应器功能可能是制造强力药物的关键。作为这项研究的一部分，研究人员发现，效应器功能的丧失改变了免疫细胞的种类和它们的行为。

“效应器功能”是指抗体与免疫系统其他元素之间的一组复杂的相互作用，“戴蒙德说，他也是分子微生物学和病理学与免疫学的教授。“你可以引入不同的点突变来增强某些种类的效应器功能，一些可能对免疫应答有害，而其他可能有益。有很多细微差别。我们还在学习如何利用效应器的功能，这样你就可以得到你想要的，而不是你不想要的”。

期刊引用：

Emma S. Winkler, Pavlo Gilchuk, Jinsheng Yu, Adam L. Bailey, Rita E. Chen, Zhenlu Chong, Seth J. Zost, Hyesun Jang, Ying Huang, James D. Allen, James Brett Case, Rachel E. Sutton, Robert H. Carnahan, Tamarand L. Darling, Adrianus C.M. Boon, Matthias Mack, Richard D. Head, Ted M. Ross, James E. Crowe, Michael S. Diamond. Human neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 require intact Fc effector functions for optimal therapeutic protection. Cell, 2021; DOI: 10.1016/j.cell.2021.02.026