近日，先声药业的赵晓峰博士团队在2021年AACR会议上发表了三篇摘要，对II型肿瘤坏死因子受体（TNFR2）的生物学机制、小鼠动物模型构建、内部TNFR2抗体的筛选与疗效验证做了细致介绍，对外展示了先声在肿瘤免疫治疗领域的又一个重要创新布局。

TNFR2生物机制研究

先声药业的研究团队使用小鼠TNFR2抗体(suAb)对TNFR2机制进行了细致研究。结果显示，suAb可以有效地减少Treg的增殖，同时下调这些Treg上TNFR2的表达。在体内，suAb单药或与mpd -1抗体(CT26)联合治疗时，在不同肿瘤模型中(CT26、EMT6和LL/2)都观察到肿瘤生长的显著抑制，进一步阐释了TNFR2在肿瘤治疗的机制可能性。

TNFR2小鼠动物模型的构建与验证

内部TNFR2抗体研发

赵晓峰博士团队利用先声单B细胞克隆平台筛选获得的Ab1和Ab2，体外试验中两者能够显著减少了人Treg的增殖；体内研究进一步表明，TNFR2抗体可以减少肿瘤内Treg的数量/百分比，改善CD8 / Treg比率。

TNFR2的功能

伴随着CTLA-4和PD-(L)1单抗的相应获批上市，肿瘤免疫治疗（IO）已经成为肿瘤治疗的重要手段。IO优势非常明显，病人一旦有响应，获益时间都比较长。不过IO问题也非常明显，不像常规的化疗或者靶向治疗，IO响应率相对比较低，基本上都小于20%。因此科学家开始逐渐将重心转向于初始PD1、PDL1耐药，或继发性耐药的病人找到新的靶点或者跟现有的PD1、PDL1疗法进行有效联合的策略中。而靶向调节性T细胞（Tregs）等免疫抑制肿细胞的通路和靶点，随着生物学机制和临床数据的披露，开始显示其巨大潜力。

II型肿瘤坏死因子受体（TNFR2）为TNF受体超家族成员，在多类肿瘤中的选择性表达为表面癌基因，具有促进肿瘤细胞增殖的功能。TNFR2在肿瘤微环境中也会表达在抑制性免疫细胞中，包括调节性T细胞（Tregs）和髓源抑制性细胞，同时也是免疫逃逸、肿瘤生长以及检查点阻断抵抗性的潜在驱动力。开发TNFR2 拮抗剂，一方面可以有效阻断TNF跟TNFR2的结合，抑制Treg的增殖和功能，也可以靶向杀伤 TNFR2高表达的肿瘤细胞，跟PD1,PDL1在体内都有非常好的协同效果。

此外，该靶点还是一个全球性的项目，跑的最快的是BioInvent，去年刚刚递交了CTA获批，进入了phase I。今年三月份，BostonImmune 的TNFR2 拮抗剂临床前项目也被16.6 百万美金的首付+105百万美金的里程碑付款许可出去，彰显出TNFR2在肿瘤治疗的巨大潜力。

目前先声药业的TNFR2项目处于临床前阶段的深度开发中，成为了其在肿瘤免疫又一重要的布局。

参考文献
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