文 | 上海滩小药师

近日，康希诺生物（688185.SH，06185.HK）与军科院生物工程研究所联合开发的吸入用重组新型冠状病毒疫苗（5型腺病毒载体Ad5-nCoV）获得国家药品监督管理局药物临床试验批件。此前这个疫苗的14天预防成功率是68%，而预防严重疾病，成功率高达95%，显示了良好的有效性。

这种鼻喷的剂型可以快速的实现免疫保护，缩短接种周期，可以在最短的时间内实现群体免疫，而且该病毒可以储存于2~8度之间，适用于鼻喷制剂特别方便。市场给了十分热情的反应。但是，近日再看，其股价先涨后跌，资本市场对新型鼻喷雾的制剂提出了疑问。那么，当前新冠疫苗新剂型五花八门，最终哪一种会迎来成功的春天呢？本文做一分析。

图1 康希诺股票的近日行情，先涨后跌

肌肉皮下注射，是疫苗接种的唯一方式么？

正常情况下，我们中的许多人想象着接受免疫接种就像接种流感疫苗一样: 我们会直奔各级医院，卷起袖子，感觉手臂一阵快速的刺痛，新型疫苗接种就完事了。这是当前疫苗接种正在发生的事情，当前大部分疫苗接种都是直接注射在手臂上，因为手臂的肌肉具有一定的剂量缓释效应，能缓慢释放疫苗的有效成分，使得人体有反应的时间，进而慢慢的让人体的免疫系统产出对抗病毒的抗体。

但是，新冠病毒大家都知道是通过呼吸道传播的，因此，能否对应的开发用药呼吸道的鼻喷雾制剂疫苗？这种疫苗将作为鼻喷剂直接输送到人体的呼吸道，在 SARS-CoV-2病毒，可能侵入并繁殖的地方（肺部和上呼吸道等）直接激发免疫反应。一项在Science上发表的论文显示，新型鼻脂肽可能是阻止新冠病毒在全球传播的理想选择，这种给药方式运输稳定，使用便捷，可以广泛应用。

图2 Science报道通过鼻用药可以对抗新冠病毒

疫苗除了鼻腔，口腔黏膜给药也是一种新途径

理论上，与注射疫苗相比，这种针对特定位点的策略可能提供更强有力的COVID-19冠状病毒疾病保护，因为它更接近于自然的2019冠状病毒疾病感染，在病毒进入的关键位置产生抗体和免疫细胞。

另外，以细菌为载体的疫苗成分，可以将抗原直接输送到鼻子和口腔的粘膜组织中。抗原是一种能够引发免疫反应的疫苗成分。黏膜疫苗应该是有效的，因为黏膜疫苗在病毒进入的时候就能诱导免疫，在它成为确定的系统性感染之前控制早期感染。利用人体免疫系统中位于粘膜组织中的一些独特而强大的成分。粘膜那里的 b 细胞产生免疫球蛋白A和干扰素等，这是人体抵御肠道和呼吸道病原体的强有力的第一线防御。黏膜组织还富含记忆性，T细胞细胞在第一次与黏膜组织交叉后能够"记住"特异性抗原，使它们在下一次交叉时能够产生更快、更强的免疫反应。

新冠疫苗通过粘膜给药，优势明显

如果新冠疫苗使用粘膜给药，其必须使用病毒或细菌为载体。比如，本次康希诺研究的鼻喷雾制剂，就是使用的腺病毒载体。这个载体一般都是有活性的。使用具有活性的病毒或者细菌载体具有至少4个优点。首先，作为一个可以用于人体的活病毒或活性细菌，其一般都是安全的，可以被人体接受的。其次，它也能够移植到粘膜片上，这意味着它与气道中的其他细菌和谐地生存和繁殖。这种情况将导致该新型疫苗的保护作用将持续更长的时间，能减少个人需要接种疫苗的次数。最终，可能只需要喷鼻一次，就可以有效3个月。再次，得益于现代化的基因工程生产工艺，细菌或活病毒的生产成本相对低廉，通过基因工程改造细菌来生产 SARS-CoV-2抗原，具有十分强的可行性。最后，与其他疫苗相比，粘膜疫苗的设备成本低廉，一方面其可以跳过昂贵和困难的抗原纯化过程，另一方面喷雾不需要针头，不需要训练有素的医护人员，极大地节约了人力和社会资源。

小结

总之，由于全球新冠病毒的广泛传播，所以我们可以知道将来新冠疫苗并不会是一家独大，而是处于一个百家争鸣的状态。因为一个厂家的产品并不能覆盖全球范围，在全球范围内只有采用拼盘式的综合疫苗（鼻粘膜、肌肉注射、静脉注射等疫苗），才能保证全球的覆盖率。当前，新冠疫情的大流行预期不会在短期之内消退，同时随着新冠病毒的不断变异，不同国家的人民也需要不同的疫苗，进行不断更替，交叉免疫。