2020年12月4日    出处：https://www.sciencedaily.com/releases/2020/12/201204131304.htm

发现“要求我们重新思考我们所知道的关于过氧化物酶体的一切”

生物化学家在细胞器中发现了一种被称为过氧化物酶体(peroxisomes)的膜分隔亚室，这是从酵母到人类所有高级生命的基本代谢机制。

莱斯大学(Rice University)的生物化学家扎卡里·赖特(Zachary Wright)在研究生一年级时发现了一种隐藏在普通细胞机制中的东西，而这种细胞机制对从酵母到人类的所有高级生命都至关重要。

Wright在2015年所看到的——细胞器内称为过氧化物酶体的子室——在今天发表在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上的一项研究中得到了描述。

“毫无疑问，这是我们实验室迄今为止发现的最出乎意料的事情，”研究合著者邦妮·巴特尔说，她是赖特的博士顾问，也是美国国家科学院成员。“这要求我们重新思考我们对过氧化物酶体的所有认识。”

过氧化物酶体是细胞将脂肪分子转化为能量和有用物质的隔间，比如保护神经细胞的髓鞘。在人类中，过氧化物酶体功能障碍与严重的代谢紊乱有关，而且过氧化物酶体可能在神经退行性变、肥胖、癌症和年龄相关疾病中具有更广泛的意义。

关于过氧化物酶体还有很多未知，但它们的基本结构——由袋状膜包围的颗粒状基质——在2015年并没有受到质疑。巴特尔说，这是赖特的发现令人惊讶的原因之一。

“我们是遗传学家，所以我们习惯了意想不到的事情。她指的是赖特发现的另一件令人惊讶的事情:美丽的彩色图像展示了过氧化物酶体子室的墙壁及其内部。这些图像之所以成为可能，是因为莱特在实验中使用了明亮的荧光报告符和发光的蛋白质标记。生物化学家修改模式生物的基因——巴特尔的实验室使用拟南芥植物——以一种可控的方式用荧光蛋白标记它们，可以揭示特定基因的功能和功能障碍，包括一些导致人类、动物和植物疾病的基因。

赖特现在是巴特尔实验室的博士后研究助理，2015年，他在测试一名记者时发现了过氧化物酶体子室。

巴特尔说:“我从没想过扎克做错了什么，但我不认为那是真的。”她认为这些图像一定是某种人工产物的结果，一种细胞内部并不存在的特征，而是由实验产生的。

“如果这真的发生了，早就有人注意到了，”她回忆自己当时的想法。

“基本上，从那一刻起，我就试着去理解他们，”赖特说。他检查了他的仪器，重复了他的实验，没有发现任何藏物的证据。他收集了更多关于这些神秘分区的证据，最终来到了丰德伦图书馆(Fondren Library)，在过去的研究中进行梳理。

“我重新查阅了上世纪60年代关于过氧化物酶体的非常古老的文献，发现他们也观察到了类似的事情，只是不理解它们，”他说。“而这个想法就这样消失了。”

在60年代和70年代早期的研究中有很多关于这些内部隔间的参考文献。在每一个案例中，调查人员都把注意力集中在其他事情上，并顺便提到观察到的情况。所有的观察都是用透射电子显微镜进行的，但在20世纪80年代共聚焦显微镜普及后，透射电子显微镜就不再受欢迎了。

巴特尔说:“它只是比电子显微镜容易得多。”“整个领域开始做共聚焦显微镜。而在早期的共聚焦显微镜中，蛋白质并没有那么亮。”

Wright在2015年也使用了共聚焦显微镜，但由于有了更明亮的报告，更容易分辨小的特征。另一个关键:他正在研究拟南芥幼苗的过氧化物酶体。

赖特说:“人们忘记这一点的一个原因是，酵母和哺乳动物细胞中的过氧化物酶体比光的分辨率小。”“用荧光显微镜，你只能看到一个点。这只是光的极限。”

他观察到的过氧化物酶体比原来大100倍。科学家们不确定为什么过氧化物酶体在拟南芥幼苗中变得如此巨大，但他们知道发芽的拟南芥种子从储存的脂肪中获取所有的能量，直到幼苗的叶子开始通过光合作用产生能量。在萌发过程中，它们被无数微小的油滴维持，它们的过氧化物酶体必须超时工作来处理油。当它们这样做的时候，它们会比正常的大好几倍。

赖特说:“在拟南芥中，明亮的荧光蛋白与更大的过氧化物酶体结合，使这一现象非常明显，也更容易看到。”

但是过氧化物酶体也是高度保守的，从植物到酵母再到人类，巴特尔说有迹象表明这些结构可能是过氧化物酶体的一般特征。

她说:“过氧化物酶体是一种基本的细胞器，在真核生物中已经存在很长一段时间了，在真核生物中已经观察到过氧化物酶体，通常在特定的突变体中，过氧化物酶体要么更大，要么更少，富含蛋白质，因此更容易观察。”但人们不一定会注意到这些观察结果，因为过氧化物酶体的增大是由已知的突变造成的。

研究人员还不确定这些小隔间的作用是什么，但赖特提出了一个假设。

赖特说:“当你谈论像-氧化或脂肪代谢这样的事情时，你会发现分子不想再留在水中了。”“当你想到一种传统的生化反应时，我们只是有一个底物漂浮在细胞的水环境中——腔内——并与酶相互作用;如果有什么东西不想在水中逗留，那么这种方法就行不通了。”

“所以，如果你使用这些膜来溶解水不溶性代谢物，并允许更好地接触腔内酶，这可能是一种更有效地处理这种代谢的一般策略，”他说。

巴特尔说，这一发现也为理解过氧化物酶体疾病提供了新的背景。

她说:“这项工作可以让我们了解一些症状，并有可能调查导致这些症状的生物化学成分。”

巴特尔是莱斯大学生物科学系的拉尔夫和多萝西·鲁尼教授。该研究由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health, R01GM079177, R35GM130338, S10RR026399)和韦尔奇基金会(C-1309)资助。