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FDA加速批准Danyelza单抗用于治疗复发/难治性神经母细胞瘤

Y-mAbs Therapeutics公司（简称Y-mAbs）近日宣布美国FDA已加速批准其Danyelza（naxitamab-gqgk）用于与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）联合治疗对既往治疗表现出部分缓解、轻微缓解或疾病稳定的复发/难治性高危神经母细胞瘤儿童（1岁及以上）和成人患者。Danyelza是一种靶向神经节苷脂（GD2）的人源化单克隆抗体，GD2在各种神经外胚层肿瘤和肉瘤中高度表达。Danyelza曾被FDA授予优先审评资格、孤儿药资格、突破性疗法认定和罕见儿科疾病认定。

Danyelza的批准得到了两项关键性研究的临床试验证据的支持，这两项研究在复发/难治性高危神经母细胞瘤患者中开展。Danyelza耐受性良好，在临床试验中很少中断治疗，不良事件在临床上可管理。Y-mAbs递交naxitamab的上市申请数据显示，该疗法使患者达到78%的客观缓解率（ORR），并使50%的患者无进展生存期（PFS）达到24个月。

神经母细胞瘤是儿童期较常见的实体肿瘤之一，发生于大脑外部的神经系统。神经母细胞瘤的临床行为具有高度变异性，一些肿瘤易于治疗，但大多数具有非常强的侵袭性，即使采用高度强效的治疗，患者的生存率仍低于50%。神经母细胞瘤根据国际神经母细胞瘤分期系统（INSS）进行分期，该肿瘤发展的阶段范围分为1期至4S期。所有在一岁后确诊的4期患者均被归类为高危类别，其中神经母细胞瘤肿瘤细胞已经转移到体内其他部位，如骨或骨髓。基本上所有具有MYCN致癌基因拷贝多或扩增的肿瘤患者即使没有肿瘤扩散的证据，也患有高风险疾病。

Danyelza最初由纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSK）的研究人员发现，并已独家授权给Y-mAbs。Danyelza通过与肿瘤表面的GD2抗原结合，能够引发抗体媒介的细胞毒性反应并激活免疫系统中补体系统，从而达到杀伤肿瘤的效果。

首个治疗特定基因缺陷引起的肥胖症新药获FDA批准

Rhythm Pharmaceuticals（简称“Rhythm公司”）公司近日宣布，美国FDA已批准其Imcivree™（setmelanotide）用于因阿黑皮素原（POMC）、前蛋白转化酶枯草溶菌素1（PCSK1）或瘦素受体（LEPR）基因缺陷导致肥胖的成人和儿童（6岁及6岁以上）患者的慢性体重管理。随着这一获批，Imcivree成为FDA批准的首个用于这些罕见遗传病肥胖的疗法。此前，FDA授予setmelanotide治疗黑皮质素-4（MC4）受体通路上游基因缺陷相关肥胖的突破性疗法认定，以及POMC（包括PCSK1）和LEPR缺陷所致肥胖的孤儿药资格。

Imcivree的获批是基于两项在POMC、PCSK1或LEPR缺陷所致肥胖患者中进行的为期52周3期临床试验结果。试验结果显示，80%的POMC或PCSK1基因缺陷型肥胖患者在接受Imcivree治疗一年后体重减轻超过10%，45.5%的LEPR缺陷性肥胖患者体重减轻超过10%。与既往临床研究经验一致，两项试验中Imcivree通常耐受良好。

POMC、PCSK1或LEPR基因缺陷导致的肥胖是由POMC、PCSK1或LEPR基因变异引起的超罕见疾病，这些变异损害MC4受体通路，MC4受体通路是下丘脑中负责调节饥饿、能量消耗和体重的通路。由于POMC、PCSK1或LEPR基因缺陷而肥胖的人，从年轻时就开始面临极端的、无法满足的饥饿感，导致早期发作的严重肥胖症。作为MC4受体激动剂，Imcivree旨在恢复由于MC4受体上游遗传缺陷而引起的受损的MC4受体通路活性。在Imcivree之前，尚无FDA批准的特定疗法来控制因POMC，PCSK1或LEPR缺陷引起的肥胖症体重。值得一提的是，今年上半年上海科技大学科研人员一项关于“人脑中MC4R的精确结构”的合作研究发表于顶尖学术期刊《科学》，揭下了MC4R的神秘面纱，了解了这种受体如何与其他分子结合。

Setmelanotide是一款“first-in-class”黑皮质素-4受体激动剂。除此次在美国的新药上市申请（NDA）获批准外，setmelanotide用于治疗POMC、PCSK1或LEPR基因缺陷所致肥胖患者的上市许可申请（MAA）目前正在接受欧洲药品管理局（EMA）的审查。此外，Rhythm公司正在Bardet-Biedl或Alström综合征患者中开展一项关键性3期试验，评估setmelanotide用于减轻饥饿和体重，预计在2020年第四季度末或2021年第一季度初获得全部数据。

罗氏流感新药Xofluza获FDA批准新适应症

罗氏（Roche）近日宣布美国FDA已批准其Xofluza （baloxavir marboxil）的补充新药申请（sNDA），用于12岁及以上人群在接触流感患者后的预防流感（称为“暴露后预防”）。新闻稿指出，Xofluza是首个获批用于暴露后预防的单剂量流感药物。

一项单剂量Xofluza对暴露后预防的3期临床研究BLOCKSTONE评估结果近期发表在《新英格兰医学杂志》上。3期临床研究BLOCKSTONE评估了Xofluza与安慰剂相比，作为与流感患者一起生活的家庭成员（成人和儿童）的预防性治疗效果。Xofluza对暴露于流感患者的家庭接触成员单次口服给药后的流感预防效果显示具有统计学意义，12岁及以上家庭成员发生流感的比例在接受Xofluza治疗的受试者中为1%，在安慰剂治疗组中为13%。Xofluza在本研究中耐受性良好，未发现新的安全性信号。

Xofluza是由罗氏和盐野义制药公司（Shionogi）合作研发的一款“first-in-class”的单剂量口服药物，只需服用一次就可以见效。该药能够对奥司他韦产生抗性的病毒株和禽流感病毒株（H7N9，H5N1）起作用。与其它抗流感药物皆通过靶向神经氨酸酶来防止病毒传播的作用机制不同，Xofluza通过抑制流感病毒中的cap-依赖型核酸内切酶，来起到抑制病毒复制的作用。

新闻稿指出，Xofluza是20年来首个获得FDA批准的新型抗病毒药物。Xofluza此前曾在美国获批用于治疗A型和B型流感，用于治疗12岁及以上的急性、无并发症流感患者，这些患者健康状况良好或有患流感严重并发症的高风险，并且症状持续时间不超过48小时。当前，罗氏正在向FDA确认Xofluza作为治疗和预防1-12岁儿童急性单纯性流感的潜在适应症。Xofluza还在3期临床研究中作进一步评估，用于包括1岁以下的儿童（NCT03653364）以及用于减少流感从感染者传播给健康人群的潜力（NCT03969212）。
FDA批准三年里第三款RNAi药物

继获欧盟批准上市后，Alnylam Pharmaceuticals近日宣布其RNAi疗法Oxlumo（lumasiran）又获得美国FDA批准上市，治疗1型原发性高草酸尿症（PH1）。这是FDA三年内批准的第三款RNAi疗法，也是其今年批准的第44款疗法。 

PH1是一种罕见的遗传性肝脏疾病，患者由于编码人体丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶（AGT）的基因出现突变，导致AGT的缺失。这会造成患者体内产生过量的草酸盐，累积于肾脏不能及时排出。严重PH1患者在身体多个部位出现草酸盐沉积，损害肾脏及相关器官，往往需要进行肝脏和肾脏移植。

Lumasiran是一种皮下注射的RNAi疗法，它靶向编码肝脏中乙醇酸氧化酶（glycolate oxidase，GO）的HAO1基因的mRNA。通过降低GO的表达来降低肝脏草酸盐的产生。这款RNAi疗法使用了Alnylam公司的增强稳定化学（Enhanced Stabilization Chemistry）-GalNAc递送技术平台。这一技术平台不但提高了RNAi疗法的稳定性，而且促进疗法向肝脏的靶向递送。

图片来源：Alnylam公司官方网站

Alnylam公司在今年6月公布了lumasiran的关键性3期临床试验数据，在ILLUMINATE-A临床试验中，39名PH1患者接受了lumasiran或安慰剂的治疗。在接受治疗后3-6个月期间，lumasiran组平均尿草酸水平与基线相比降低65.4%，与安慰剂组相比平均下降53.5%。在lumasiran组，超过半数的患者尿草酸水平恢复正常，84%的患者尿草酸水平接近正常，而安慰剂组这一数值为0%。

干细胞治疗新冠相关呼吸疾病，诺华达成13.5亿美元协议

近日，诺华（Novartis）和Mesoblast公司签署了一项全球独家许可和合作协议，以开发、商业化和生产用于治疗急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的remestemcel-L，包括治疗与COVID-19相关联的急性呼吸窘迫综合征。根据协议，诺华公司将支付给Mesoblast公司2500万美元的预付款，并将向Mesoblast公司股权投资2500万美元以及支付总额可能高达12.55亿美元的里程碑付款。诺华公司计划在协议完成后开展remestemcel-L治疗非COVID-19相关的急性呼吸窘迫综合征的3期临床试验，remestemcel-L正处于治疗COVID-19相关的急性呼吸窘迫综合征的3期临床试验阶段。

ARDS是部分重症COVID-19患者中可能出现的危及生命的并发症。Remestemcel-L是Mesoblast公司从志愿者供体骨髓中提取并扩增的同种异体间充质干细胞。已有研究表明，remestemcel-L具有免疫调节能力：它通过抑制T细胞增殖和下调促炎细胞因子和干扰素的产生，来调节T细胞介导的炎症反应。

在今年三月的一项研究中，remestemcel-L在同情用药情况下，让12位依赖呼吸机的危重COVID-19患者中10名患者存活，患者存活率达到83%。也正是基于这个结果，研究人员启动了remestemcel-L治疗COVID-19相关的急性呼吸窘迫综合征的3期临床试验，目前正在评估300名患者，试验预计将于2021年初完成。Remestemcel-L并不需要为每个患者量身定制，可以降低生产时间和成本。

BMS与Schrödinger达成近28亿美元合作，共同开发和商业化小分子靶向药

近日，专注于利用计算平台加速药物开发和材料设计的Schrödinger公司宣布与百时美施贵宝公司（BMS）开展合作，在多个疾病领域发现、开发和商业化治疗药物。根据合作协议条款，Schrödinger获得百时美施贵宝支付的5500万美元预付款，Schrödinger还将有资格获得高达27亿美元的临床前、开发、监管和销售里程碑付款。此外，Schrödinger有权获得百时美施贵宝商业化未来合作产出的每种产品净销售额的特许权使用费。

Schrödinger领先的计算平台和药物发现能力将与百时美施贵宝在开发和商业化方面的专长结合起来，推进靶向治疗肿瘤、免疫和神经疾病的小分子药物的研发。本次合作包括Schrödinger的两个早期项目（靶向HIF-2 α的小分子和靶向SOS1/KRAS的小分子）和其他未公开靶点的化合物，Schrödinger将在合作协议下负责为每个靶标发现候选药物，然后百时美施贵宝将负责候选药物的开发、制造和商业化。

“我们很高兴能与肿瘤和免疫学开发领域领导者百时美施贵宝合作，为全球患者开发和推进新型治疗药物，”Schrödinger执行副总裁、首席生物医学科学家兼研发负责人Karen Akinsanya博士说，“我们看到将我们的药物发现专业知识与百时美施贵宝在药物开发和商业化方面的丰富经验结合在一起的巨大潜力。”Schrödinger已同意授予百时美施贵宝在全球范围内开发和商业化合作产生的候选药物的独家权利。

注：本文旨在介绍医药健康研究，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

参考资料：
[1] FDA Approves Y-mAbs’ DANYELZA® (naxitamab-gqgk) for the Treatment of Neuroblastoma. Retrieved 2020-11-26, from https://www.globenewswire.com/news-release/2020/11/25/2134120/0/en/FDA-Approves-Y-mAbs-DANYELZA-naxitamab-gqgk-for-the-Treatment-of-Neuroblastoma.html
[2] Rhythm Pharmaceuticals Announces FDA Approval of IMCIVREE™ (setmelanotide) as First-ever Therapy for Chronic Weight Management in Patients with Obesity Due to POMC, PCSK1 or LEPR Deficiency. Retrieved 2020-11-27, from https://www.globenewswire.com/news-release/2020/11/27/2135269/0/en/Rhythm-Pharmaceuticals-Announces-FDA-Approval-of-IMCIVREE-setmelanotide-as-First-ever-Therapy-for-Chronic-Weight-Management-in-Patients-with-Obesity-Due-to-POMC-PCSK1-or-LEPR-Defic.html
[3] Roche announces FDA approval of Xofluza for the prevention of influenza following contact with an infected person. Retrieved from 2020-11-29, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2020-11-24.htm.
[4] Alnylam Announces U.S. Food and Drug Administration (FDA) Approval of OXLUMO™ (lumasiran), the First and Only Treatment Approved for Primary Hyperoxaluria Type 1 to Lower Urinary Oxalate Levels in Pediatric and Adult Patients, Retrieved November 24, 2020, from https://investors.alnylam.com/press-release?id=25271.
[5] Novartis secures exclusive rights for potential acute respiratory distress syndrome cell therapy , Retrieved November 25, 2020, from https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-secures-exclusive-rights-potential-acute-respiratory-distress-syndrome-cell-therapy
[6] Schrödinger's in-house pipeline helps fetch $2.7B molecule discovery deal with BMS. Retrieved November 29, 2020, from https://www.fiercebiotech.com/medtech/schrodinger-s-house-pipeline-helps-fetch-2-7b-molecule-discovery-deal-bms.