8月3日，CDE就《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（征求意见稿）》公开征求意见。

真实世界数据既可用于支持药物研发与监管决策，也可用于其它科学目的，是加快医药产品开发的有力补充。如何利用真实世界证据评价药物的有效性和安全性，成为国内外药物研发和监管决策中日益关注的热点问题。

世界各国的监管机构如FDA、欧盟药品管理局EMA、日本药品和医疗器械管理局(PMDA)等对于使用真实世界数据对医疗产品进行安全性评价已经积累了丰富的实践经验。我国系统性开展使用真实世界证据支持药物监管决策的工作尚处于起步阶段，不过，近年来，国家药监局也陆续发布了相关文件，这也意味着加入ICH之后，我国的监管机构进一步与全球标准进行对接。

真实世界证据（RealWorld Evidence，RWE）是药物有效性和安全性评价证据链的重要组成部分，其相关概念和应用参见《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》。而真实世界数据（Real World Data, RWD）则是产生RWE的基础，没有高质量的适用的RWD支持，RWE亦无从谈起。

真实世界数据是指来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/或诊疗及保健有关的数据。并非所有的真实世界数据经分析后就能产生真实世界证据，只有满足适用性的RWD经恰当和充分地分析后才有可能形成RWE。

目前RWD普遍存在数据的记录、采集、存储等流程缺乏严格的质量控制，数据不完整，数据标准和数据模型不统一等问题，对RWD的有效使用形成了障碍。因此，如何使收集的RWD能够成为或经治理后能够成为满足临床研究目的所需的分析数据，以及如何评估RWD是否适用于产生RWE，是使用真实世界数据形成真实世界证据支持药物监管决策的关键问题。

因此，本指导原则作为《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》的补充，将从真实世界数据的定义、来源、评价、治理、标准、安全合规、质量保障、适用性等方面，对真实世界数据给出具体要求和指导性建议，以帮助申办者更好地进行数据治理，评估RWD的适用性，为产生有效的RWE做好充分准备。

依据真实世界研究证据获批的产品案例

或许真实世界研究听起来很抽象，所以我们也找到了一些案例。《CPhI制药在线》梳理了一些依据真实世界证据获批的产品，一起来了解一下。

A-美国艾尔建公司"青光眼引流管"

2020年3月，NMPA发布《我国首个使用境内真实世界数据的医疗器械产品获批上市》，其中提到：探索将临床真实世界数据用于医疗器械产品注册，2019年6月，国家药监局与海南省政府联合启动了海南临床真实世界数据应用试点工作。该产品是试点的第一个产品，在注册中使用了在海南博鳌乐城先行区收集的临床真实世界证据进行人种差异评价，为国内首个通过该途径获批的产品。

B-石药集团欧意药业的玄宁

石药集团的玄宁（马来酸左旋氨氯地平片）于2003年在国内上市，之后积累了大量的临床数据。2013-2017年，石药参与国家十二五重大新药科技重大专项LEADER研究-研究马来酸左旋氨氯地平与苯磺酸氨氯地平在高血压治疗中的比较效果。据悉，项目样本量高达10000 余例。

在2019年底，石药集团的玄宁产品获得美国FDA批准，以NDA身份登陆美国市场。依赖的就是过去多年在中国市场积累的大量真实世界证据。

C-甲状腺片

在《关于征求289基药目录中的国内特有品种评价建议的通知》，CDE提到：甲状腺片疗效确切，不需要进行临床试验或者生物等效性试验，但是需要在后续临床使用过程中收集和补充真实世界证据，来支持药品的临床应用。

那么，哪些产品将会大量使用真实世界证据呢？《CPhI制药在线》也进行梳理总结：

A- 中药产品

中药产品具有悠久的使用历史和经验，安全性和疗效具有广泛认可的现实基础。而同时，中药产品的经验和数据多来自人类现实实践，不是来自严格设计和监管的临床试验。这样两难的现实，导致很多有较好治疗效果的中药产品，不能被积极应用和推广。

现在，根据中国药政部门发布的指导原则，真实世界证据可用于支持名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发。指导原则指出：对于名老中医经验方、中药医疗机构制剂等已有人用经验药物的临床研发，在处方固定、生产工艺路线基本成型的基础上，可尝试将真实世界研究与随机临床试验相结合，探索临床研发的新路径。

毫无疑问，随着中药产品真实世界证据的规范整理和发掘，会有很多临床有价值，安全有保证的药品实现价值提升。

B- 罕见疾病研发领域

不管是国外药品研发领域，还是国内药品研发领域，对于罕见病治疗用药的开发，都会遇到患者入组少、入组困难、开发成本过高导致项目进展缓慢的现实困境。传统的临床试验需要一个试验组和一个对照组。针对某些罕见病的临床试验，由于病例稀少导致招募困难；针对某些缺乏有效治疗措施的危及生命的重大疾病，随机对照试验往往存在伦理问题。

针对上述罕见病研发领域的现实困难，真实世界证据是一个不错的候选手段。根据NMPA指导原则"真实世界证据支持药物监管决策"部分明确指出，常见的为新药注册上市提供有效性和安全性证据的真实世界研究有：使用真实世界数据获得的结局或安全性数据的随机临床试验，包括实用临床试验（PCT，介于RCT和观察性研究之间的一种研究）设计等；以及针对某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病，而采用基于真实世界证据作为外部对照的单臂临床试验。

可以说，这些法规新的改革和调整，无疑会大大减少药企的研发成本，加快罕见病新药在国内的注册上市，并进而为身处疾病折磨的患者提供希望。

C- 儿科用药

与上面提到的罕见病药物开发难度类似，药物研发人员在设计和执行以儿童为受试者的临床研究面临更多困难与挑战，使得试验难以开展或进展缓慢，因此，按照传统临床试验的设计和研究方法，严重影响了儿童药物的临床可及性以及获得足以评估儿童剂量合理性的数据。这也正是目前全球所共同面临的儿童药品短缺与超说明书用药的重要原因之一。

现在官方积极进行法规改革和探索，鼓励企业积极应用真实世界研究的方法获得可靠数据，并形成用于支持监管决策的证据是诸多新方法和新技术中的一种，为儿童新药研发、扩展儿童适应症、完善儿童用药剂量等提供支持。

而采用真实世界证据失败的产品案例也并非没有，Correvio 医药公司心脏复律药 vernakalant在欧盟已经上市十余年，但是在美国开展临床期间导致一名患者死亡进而被FDA暂停或终止临床试验。经过漫长的博弈和解释，在2019年12月，Correvio 医药公司试图将心脏复律药 vernakalant再次提交NDA申请，但是被FDA专家委员会否决。这个案例说明，尽管此药在欧盟有十余年的使用历史，积累了丰富的真实世界证据，但是FDA专家鉴于双方管理的差异，担心真实世界证据的有效性而否决了药品上市申请。

此案例提醒所有试图采用真实世界证据（RWE）的团队，要充分评估自己提交的数据质量。