▎药明康德内容团队编辑

对于COVID-19检测审评流程中的每一个步骤，药品监管机构需要铭刻在心的，是慎之又慎地权衡各种风险、获益，以期在抗击疫情时，满足不断发展的公共卫生需求。

今年5月4日，FDA发布针对COVID-19抗体检测政策修订版，对今年3月16日发布的政策做出更新。修订的时间间隔如此之短，原因何在？近日，FDA负责医学与科学事务的副局长Anand Shah医生，与FDA器械与放射卫生中心（CDRH）主任Jeff Shuren医生，在FDA官网联名发表文章，深入解读新修订的抗体检测政策。

高质量的抗体检测（一种血清学检测）可以帮助了解个人和人群接触新冠病毒的情况。接触新冠病毒之后的个体，或者在康复的感染者血液中，可能会带有针对新冠病毒的抗体。这些检测，可以提供患病率和无症状感染频率信息，对于指导相关机构下一步如何应对大流行，具有重要意义。同时可以通过确定康复期血浆潜在捐助者，采集康复期血浆，用于患有严重疾病或正面临致命疾病威胁的感染者的治疗。

核酸分子检测，可明确检测会导致COVID-19肺炎的新冠病毒。今年3月16日发布针对COVID-19抗体检测政策时，考虑到抗体检测并非用于诊断活跃的SARS-CoV-2感染，因此，抗体检测的灵活性，比新冠病毒核酸分子检测灵活性高，这在当时是适用的。3月16日发布的政策的灵活性，允许及早使用抗体检测，在群体水平上回答不同社区的COVID-19感染情况；抗体存在是否导致免疫力；如果有免疫力，能够持续多长时间等问题。在大流行早期，可用的血清学测试有助于生成重要的信息，为将来使用血清学检测提供信息。

为了有助于在确保早期可用性和有时间了解检测性能之间做出权衡，FDA在今年3月16日公布的政策，目的是将抗体检测局限在经医疗保险和医疗补助服务中心（the Centers for Medicare and Medicaid Services，CMS）认证的实验室开展抗体检测。由CMS颁布的这项认证，必须依据《临床实验室改进修正案》（the Clinical Laboratory Improvement Amendments，简称《CLIA修正案》）做出，以便在这类证书涵盖范围内，在进行高度复杂检测与照护点（point-of-care）条件下开展检测。也就是说，只限定在具有特定的临床和技术专长的实验室开展检测，相关检测必须经过适当验证，并附上FDA在相关政策中所阐述的使用说明；开发机构需要向FDA通告。依据《CLIA修正案》，只有这些实验室才能开展未获得FDA授权的检测。FDA注意到，其中几家实验室，已经对商业生产商感兴趣的检测自行开展验证，然后使用这些符合使用目的的检测。值得注意的是，依据《CLIA修正案》，不允许在FDA授予紧急使用授权（emergency use authorization，EUA）之前，在上述使用条件之外的其它条件下（包括家居条件下）使用抗体检测，FDA于3月16日公布的政策，沿袭了这一规定。此外，正如FDA之前所阐述的，对于未获得FDA紧急使用授权（EUA）的相关检测，如果开发机构声称其检测是经过FDA授权的，就可以认定，这样的宣称并不准确；如果检测尚未经过适当的验证，开发机构也不得分发检测试剂。

EUA是在公共卫生紧急状况下生产COVID-19关键产品的关键工具，包括抗体检测。需要明确的是，3月16日公布的政策，并没有改变这一事实。授予紧急使用授权（EUA），能够使实验室和医疗保健专业人士确信，FDA已审核过特定的检测。因此，FDA继续鼓励所有开发机构提交EUA请求，使得FDA能够检查有关检测性能的数据，并正式决定是否授权相关产品用于紧急用途。事实上，商业生产商提供的检测中，几乎有一半已经接受EUA审查或EUA前置审查；这是预先提交请求的结果，为开发机构提供了与FDA共享数据和寻求获得监管机构建议的机会。到今年5月4日时为止，已经有12个抗体检测通过了EUA单独认证。目前有超过200个抗体检测正在进行EUA前置审查或EUA审查。

除了审查以EUA请求形式提交的数据外，FDA还与国立卫生研究院（NIH）、疾病控制和预防中心（CDC）以及生物医学高级研究与发展局（The Biomedical Advanced Research and Development Authority，BARDA）合作，帮助联邦政府在国家癌症研究所（NCI）建立独立验证某些抗体检测的能力，包括不在EUA或EUA前置覆盖范围内的抗体检测，以及正在接受FDA审查的抗体检测。FDA可使用NCI数据，为将来的决策提供信息，例如用于决定是否给予相关检测授权，并指导FDA锁定相关的检测开发机构，获取支持相关开发机构在市场上的其它检测产品的进一步信息；或者针对未充分执行的检测采取其它行动，包括停止相关产品在境内的销售。到目前为止，NCI已与FDA分享了13个检测套装的验证数据。一旦FDA已审查，并确定在公布前是否需要对相关检测试剂盒的采取进一步行动，FDA将提供NCI的验证结果。

FDA正在根据实际经验和数据进行调整，因此，随着FDA授权更多的抗体检测，能够获得验证数据，包括依据NCI提供的数据，FDA曾经采取的平衡风险和收益的做法，已经从3月中旬开始转变。因此，FDA对3月16日发布的针对商业制造商的血清学检测审查政策做出重大变更。

根据新修订政策，对于从事抗体检测的开发机构，主要有下述变化：（1）抗体检测商业生产商将在通知FDA验证检测之日起的10个工作日内，或从新修订政策发布之日起（以较晚日期为准），提交EUA请求及相关的验证数据。（2）FDA为所有血清学检测开发机构提供特定的特异性和敏感性性能阈值建议。

具有高度复杂检测能力的实验室所开发的实验室开发检测（laboratory developed tests，LDT），必须持有（由CMS颁发的）CLIA证书，才能合法开发血清学检测。此外，依据FDA所阐述的政策，这些开发LDT检测的实验室正在进行自己的验证，需要向FDA通告，并遵循3月16日政策中所阐述的有关标签说明的其它建议。FDA鼓励LDT检测开发机构寻求紧急使用授权（EUA）。

了更新相关政策外，FDA还引入了一个更为简化的流程，支持EUA请求提交和审查。在相关文件中，提供了两个供自愿提交时使用的抗体检测EUA模板——分别适用于商业生产商，以及决定寻求FDA授权的CLIA认证高度复杂检测实验室。这些模板将有助于编制和提交EUA请求，所有感兴趣的开发机构均可使用。FDA与近期发布了一个针对一些特定抗体检测的“伞式”紧急使用授权（EUA）。“伞式”紧急使用授权所涉及的抗体检测，由NCI验证，或由FDA指定的另一个联邦机构验证。FDA确认符合紧急使用授权（EUA）所涵盖的性能和标签说明标准的检测，可以添加到“伞式”紧急使用授权中，从而简化这些重要检测的提交和审查。

在今年3月中旬，鉴于当时所面临的公共卫生紧急状况，在认识到血清学检测不能作为COVID-19诊断唯一依据的前提条件下，FDA必须为血清学检测开发机构提供监管灵活性；今天，这样的事实仍然没有任何改变。然而，提供监管灵活性，绝不意味着FDA允许任何欺诈行为。一些检测开发机构谎称，所提供的血清学检测是经过FDA批准或授权的。另外一些机构谎称，所提供的检测可用于诊断COVID-19，或用于家居检测。在此，需要提醒大家注意的是，这些不实宣称，并不在3月16日指南中阐述的政策范围之内，也不在新修订的指南范围内。3月16日公布指南以来，FDA了解到，一些商品化的血清学检测被不当推广，这些不当推广，包括宣称用于诊断用途；或者根据NIH的独立评估结果，表现欠佳的相关产品。

FDA认识到这些问题，已采取行动，并将继续对非法推销检测产品的商业公司采取适当行动。例如，在边境口岸扣留非法检测盒或拒绝入境。FDA正继续向各州和卫生保健合作伙伴提供最新的信息和教育资料。如果根据3月16日政策正在销售检测产品的商业生产商，未能在10个工作日内提交EUA，FDA计划予以公布。FDA将继续努力阻止非法检测入境，同时提请各州、医院和消费者保持高度警惕，对这些检测，在决定是否购买时，能够做出清晰的知情判断。

同样重要的是，使用抗体检测者，需要了解其局限性，测试结果仅作为为决策提供信息的一部分数据。所有检测都会提供一些假性结果。当用于COVID-19感染病例很少的人群时（即现患率很低的人群），因为找到感染者的可能性很小，即便高性能抗体检测，也可能产生与真性结果一样多的假性结果，甚至比真性结果更多的假性结果。如果发生这样的情况，并不意味着检测不佳。大家应该认识到这些类型的检测存在固有局限。因此，对于一些个体，有必要开展两次血清学检测，以生成可靠结果。这就是为什么抗体检测只能用作精心构思的检测计划的一部分，以及为什么应该有合适的专家来解读相关结果的原因。

随着疫情和公共卫生需求的不断发展变化，FDA将继续采取措施，在保障抗体检测准确可靠，与保障及时获得这类检测之间，保持适当的平衡。

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参考资料：
[1] FDA. CDRH. Policy for Coronavirus Disease-2019 Tests During the Public Health Emergency (Revised). May 4, 2020. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/policy-coronavirus-disease-2019-tests-during-public-health-emergency-revised
[2] CMS. Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA). Apr 29, 2020. Retrieved May 8, 2020 from https://www.cms.gov/Regulations-and-Guidance/Legislation/CLIA
[3] FDA. Emergency Use Authorizations. May 8, 2020. Retrieved May 9, 2020 from https://www.fda.gov/medical-devices/emergency-situations-medical-devices/emergency-use-authorizations#covid19ivd
[4] Nick Paul Taylor. FDA creates umbrella emergency pathway for COVID-19 serology tests. May 1, 2020. Retrieved May 3, 2020 from https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2020/5/fda-creates-umbrella-emergency-pathway-for-covid-1
[5] Anand Shah, Jeff Shuren. Insight into FDA’s Revised Policy on Antibody Tests: Prioritizing Access and Accuracy. May 4, 2020. Retrieved May 5, 2020 from https://www.fda.gov/news-events/fda-voices/insight-fdas-revised-policy-antibody-tests-prioritizing-access-and-accuracy