CAR-T疗法是近年来癌症治疗领域的重大突破之一，通过将靶向癌细胞表面抗原的嵌合抗原受体（CAR）表达在T淋巴细胞表面，这一技术将T淋巴细胞变为攻击癌症的“细胞武器”。然而，CAR-T疗法虽然在治疗血液癌症方面取得了卓越的疗效，但是在实体瘤方面，进展却不显著。

今日，宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的研究团队在《自然》子刊 Nature Biotechnology 上发表的最新研究表明，靶向肿瘤抗原的CAR不仅能够表达在T细胞中，也表达在巨噬细胞上，让巨噬细胞成为攻击实体瘤的“细胞武器”。这一疗法称为 CAR-M，它在治疗HER2阳性转移性卵巢癌的小鼠模型中成功缩小动物中的肿瘤并且延长动物的寿命。 

实体瘤之所以难于被CAR-T疗法治疗，和实体瘤附近的微环境以及实体瘤的异质性有很大关系。实体瘤通过构建具有免疫抑制特性的肿瘤微环境，阻止免疫细胞向病灶的运输，以及T淋巴细胞对肿瘤的浸润。即使有些T淋巴细胞能够浸润实体瘤，它们的免疫反应还可能受到微环境中免疫抑制细胞或抑制因子的限制。而实体瘤的高度异质性则限制了靶向单一抗原的CAR-T疗法的疗效。 

宾大的研究团队解决这些问题的策略是使用通过基因工程改造的巨噬细胞。巨噬细胞的自然功能是吞吃入侵机体的病原体或者体内癌变的细胞，然后将它们表达的抗原蛋白呈现在细胞表面，激活T细胞的免疫反应。

研究人员使用基因工程技术对巨噬细胞进行了改造，它们不但表达了靶向HER2抗原的CAR，而且被激活分化成为促炎症的M1巨噬细胞类型。这样， 这些CAR-M细胞不但能够靶向吞噬肿瘤细胞，而且能够通过分泌促炎症细胞因子，改变肿瘤附近的微环境，它们还能够将肿瘤抗原呈现给T细胞，激活T细胞对肿瘤的免疫反应，可谓“一箭三雕”。

在 Nature Biotechnology 发布的研究中，研究人员发现，靶向HER2的CAR-M细胞在体外试验中能够抗原特异性吞噬并且清除癌细胞。在两种转移性卵巢癌的小鼠模型中， 一次注射CAR-M疗法能够显著降低肿瘤负荷，并且延长动物的总生存期。对CAR-M细胞活性的进一步分析显示 它们能够抵抗肿瘤抑制细胞因子的作用，将肿瘤附近原来产生免疫抑制作用的M2巨噬细胞转变为M1巨噬细胞，并且募集T细胞，并将抗原呈现给T细胞。

这项技术已经被名为Carisma Therapeutics的初创公司用于开发新一代细胞疗法。这家公司在2018年完成了由艾伯维（AbbVie）风投部和HealthCap领投，数额为5300万美元的A轮融资。

我们期待这一突破性技术能够早日进入临床开发阶段，为实体瘤患者造福。