细胞因子释放综合征(CRS)，也就是常说的细胞因子风暴，是CAR-T疗法的一个常见急性副作用。事实上，FDA在批准Kymriah和Yescarta上市的同时，将CRS列为了两款CAR-T细胞产品的黑框警告。

近日，一个中国科研团队发现了CAR-T细胞治疗中，CAR-T细胞如何使肿瘤细胞焦亡，并且揭示了CRS的发生机制。该研究发表在Science子刊Science Immunology上。

CAR-T细胞诱导靶细胞焦亡的过程 & CRS的发生机制

由中国医学科学院的黄波博士带领的研究团队于1月17日发表在Science Immunology上，题为《Gasdermin E–mediated target cell pyroptosis by CAR T cells triggers cytokine release syndrome》的文章中，对CAR-T细胞攻击血液癌症细胞的攻击方式、产生后果等进行了一系列研究，并给出了清晰的显微镜图像，首次解锁CAR-T细胞引发“风暴”全过程。

首先，研究人员将靶向CD19的CAR-T细胞与从B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者分离的CD19+ 原发性白血病细胞一起孵育时，经过分析，黄波团队通过比较分析发现，人工改造的CAR-T细胞引发 CD19+ 白血病细胞肿胀裂解死亡，即焦亡。

研究中发现，在B细胞急性淋巴细胞白血病的白血病细胞和其他肿瘤细胞中，表达足够多的GSDME（gasdermins E，穿孔素家族蛋白的一种，这个家族蛋白能造成膜通透性与细胞焦亡），而GSDME被CAR-T细胞释放的颗粒酶B激活的胱天蛋白酶3大量激活，GSDME分子能够高效在细胞膜表面打孔，导致细胞外的液体进入细胞内，从而使得CAR T细胞所攻击的肿瘤细胞走向焦亡。

细胞焦亡是一种裂解性的，炎症性的细胞死亡形式，比起其他的细胞死亡形式，细胞焦亡表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。肿瘤细胞的焦亡激活了巨噬细胞，从而导致了CRS相关细胞因子的释放。

在得出这样的结论之后，黄波博士带领着团队对11名接受CAR-T治疗的白血病患者的GSDME水平进行了测量，结果GSDME的水平越高，其CRS越严重。于是，研究人员总结说：由CAR-T细胞疗法诱导的白血病细胞焦亡会触发患者的CRS。

预防CRS发生的方法

癌症患者的癌症范围越广，接受的CAR-T细胞就会越多，CRS就越可能发生并且更急严重。肿瘤学家报告说，总体上，有37%-93%的淋巴瘤患者和77%-93%的白血病患者出现了CRS。

但是Novartis和Kite在2019ASH公布的数据显示，严重CRS的发病率并不高，主要是因为在免疫风暴变得严重之前，医生给患者使用了皮质类固醇，在理想情况下，能够完全避免细胞因子的威胁。

除了确定肿瘤细胞焦亡的全过程和CRS发生的步骤之外，还提出了预防CRS的潜在的方法，黄波团队研究发现，CAR-T细胞所致的肿瘤细胞焦亡，使得细胞内的能量分子ATP被大量释放，ATP强烈激活巨噬细胞，使得巨噬细胞大量释放细胞因子，从而导致机体炎症风暴。采用小鼠模型，黄波团队对上述的多个环节进行干预，均能够阻断炎症风暴的发生。

慕尼黑的Hornung说：“他们描述的每个步骤都得到清晰的逻辑和数据的支持，尽管如此，还是需要得到其他实验室的证实。”

吉利德科学子公司Kite的医疗事务副总裁Ibrahim El-Houssieny表示：“这是非常有趣的数据，自从CAR-T疗法Yescarta于2017年被批准以来，CRS就一直是我们投入大量精力的主题，我们一直在努力改进CAR-T。”并且表示黄波博士的研究很可能行得通。

展望

细胞因子释放综合征(CRS)，作为CAR-T疗法常见急性副作用。如果处理不当，这种免疫活动的突然激增会导致高烧、高血压和死亡。由于所需的专业知识及人员、设备等，管理CRS仍然是一大挑战，这限制了患者获取CAR-T治疗可选择的医疗中心数量。

目前，有很多的科研人员正在努力寻求解决CRS的方法，例如2018年，两篇Nature同日公布CAR-T毒性控制新理论，抑制IL-1可降低巨噬细胞产生CRS的风险；2019年，大牛Michel Sadelain在Science子刊发文，宣布找到控制CAR-T的功能开关，使实验中的CRS小鼠模型免于可能致命的CRS。

此次，中国团队带来的研究成果是非常令人惊喜的，具体描述CRS的发生过程，并提出可能的解决策略。为接下来的CAR-T优化提出潜在的方向，CAR-T未来可期，让我们拭目以待！

通信作者——黄波博士

该研究的通信作者黄波博士，主要研究集中在肿瘤免疫生物学、肿瘤免疫和生物治疗，完全自主研究的低剂量环磷酰胺治疗尖锐湿疣和肿瘤囊泡治疗肿瘤技术已进入临床应用。

黄波博士是中国医学科学院基础医学研究所副所长、免疫学系常务副主任，中国医学科学院北京协和医学院协和学者特聘教授、博士生导师，国家杰出青年基金、长江学者特聘教授、国家百千万人才工程人选、国家有突出贡献的中青年专家、科技部中青年科技创新领军人才，并入选国家万人计划领军人才。

黄波博士兼任中国免疫学会副秘书长与常务理事、中国医学科学院青年创新联盟理事长、国际免疫学会联盟（IUIS）教育委员会委员、中国免疫学会肿瘤免疫与肿瘤生物治疗专业委员会主任委员、中国生物化学与分子生物学学会理事、中国抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会秘书长，担任European Journal of Immunology、Cellular and Molecular Immunology、Cancer Letters、Immunology Letters杂志编委。

参考出处：

1.https://immunology.sciencemag.org/content/5/43/eaax7969

2.https://www.statnews.com/2020/01/17/tweaking-how-car-t-therapy-kills-tumors-could-stop-dangerous-side-effect/?utm_content=buffer48295&utm_medium=social&utm_source=twitter&utm_campaign=twitter_organic

3.http://sbm.pumc.edu.cn/article/10748

4.科技日报：肿瘤细胞居然有两种“死法”，中国科学家详解决定因子

来源：医麦客