本文为古巴基因工程和生物技术中心(CIGB) Julio Cesar Aguilar Rubido 发表在 Future Science 上的对古巴治疗性乙肝疫苗 HeberNasvac 的一则述评，从其表述中知道这款疫苗目前已经在多个国家和地区申请卫生注册，有望在多地获得批准上市。以下为述评原文

根据世界卫生组织数据显示，全球约有2.54亿慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，每年因HBV感染而死亡的人数在0.5至100万之间。只有一小部分需要治疗的患者正在接受治疗，未经治患者有患肝硬化和肝细胞癌风险。

由于当前治疗方法的局限性和低效性，使用治疗性疫苗治疗慢性乙型肝炎（CHB）有望成为一种选择。尽管预防性乙型肝炎疫苗可有效预防HBV感染，但对于已经感染的人群无效，因此需要开发出更有效的候选疫苗。

治疗性疫苗接种作为一种特殊的免疫策略，旨在使用免疫系统的主动和特异性刺激来激活或修饰免疫系统，从而治愈，控制或限制特定病理状况的进展。学界已在慢性感染性疾病，癌症，自身免疫性疾病，过敏性疾病和对几种药物成瘾的疾病中尝试了这种治疗方法。

慢乙肝领域中尝试使用治疗性疫苗的假设是基于对具有自然或治疗诱发的血清学和病毒学应答患者的免疫学特征的了解，这跟无法控制HBV复制及相关肝损伤的患者所产生的免疫特征相反。研究人员通过模仿这种免疫模式，开发并测试了几种候选疫苗。甚至在Phase I / II 期令人兴奋的结果之后，由于未能在后续试验中达到特定的临床终点，几家公司也停止了他们的候选产品研究。有必要对这些临床结果进行仔细研究。

科研人员已经采取了改善治疗性疫苗的措施：包括采用新抗原；使用不同的接种途径；不同的疫苗接种程序；包含有效的佐剂；优化的抗原剂量等等。仍然失败的原因之一可能是这样，即大多数这些临床试验都是在病毒长期且深度受抑制的患者中进行的。

在病毒抑制患者中进行治疗性疫苗接种的基本原理可能是基于以下观察结果：即无论是自发性解决感染的患者还是在慢性感染过程中实现HBeAg血清学转化的患者，病毒载量降低通常会先于抗HBV特异性T细胞反应的检测出。 因此，通过核苷酸类似物（NUC）的抗病毒治疗降低HBV载量可能会提高HBV特异性T细胞的反应性，而在持续性HBV感染的情况下免疫反应则会迟钝。然而，病毒载量的变化会产生免疫反射。

据既往研究表明，拉米夫定治疗的最初几个月可检测到HBV特异性T细胞反应的增加；但这种T细胞活性的恢复是部分的、短暂的，且不会导致HBeAg血清学转换增加，这提示疫苗接种时间应该是一个相关变量。另一方面，患者在停药后不久往往就需要重新NUC治疗，即在刚好在检测到HBV DNA之时，或有证据表明HBV开始低水平复制之后，随即开始保守方法治疗。

长期抗病毒治疗下患者免疫情况理论上存在一些弊端。正常情况下，疫苗诱导T细胞应该在肝脏中发挥其功能。然而，从开始抗病毒治疗几周后大多数患者的丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平下降可以看出，肝脏抗炎环境得到了加强。与此相符的是，已证明除了在炎症条件下，肝细胞不表达HLA II，对肝的耐受作用具有逻辑和自然的适应性，从而进一步降低了未经治疗的患者肝细胞的抗原性。

在NUC治疗下病毒复制受抑制患者肝细胞分泌病毒抗原（例如细胞质HBcAg）数量减少。已经证明，复制的控制可以通过细胞内HBcAg表达降低来预测。总而言之，在病毒抑制的患者中，HBV抗原的呈递减少，因此，HLA I 和 II 向疫苗诱导的T细胞病毒肽呈递减少。 病毒复制会重新激活免疫系统检测机制，从而重新启动免疫反应。 实际上，终止核苷酸类似物（NUC）的治疗可能有助于提高免疫治疗的功效；但是，现有的终止和重新开始治疗方案设计需要更改。

在一项有效的 Phase III 期临床试验中，研究人员将治疗性疫苗 HeberNasvac 单药治疗与聚乙二醇化干扰素（PegIFN）进行了比较。研究证明该治疗性疫苗比 PegIFN 更安全，并且在 HBV DNA 抑制方面更有效。与 PegIFN 相比，HeberNasvac 还表现出更好的血清学反应和较慢的纤维化进程，并在5年的随访期内并发症发生率较低。值得注意的是，最近进行的长期持续研究比较了PegIFN和口服抗病毒药的优越性，这一研究结果支持了 PegIFN 在预防不良事件（肝硬化，肝细胞癌，死亡）方面的优势，即使与口服抗病毒药物治疗相比，对HBV的抑制作用不太明显。在这种情况下，相较于 PegIFN， HeberNasvac 的优越性和安全性值得世卫组织和其他国际组织仔细观察，并且具有可能被批准用于所有慢性乙型肝炎治疗的潜能。

HeberNasvac （欲对该款疫苗有更多了解敬请查看文章：古巴治疗性乙肝疫苗NASVAC（ABX203）,是凤凰涅槃还是垂死掙扎？）在原产国（古巴）获得授予的卫生注册以及在日本和亚洲其他国家进行的该产品的首次国际活动都令人鼓舞。HeberNasvac 单药治疗慢乙肝是一种有限而安全的选择。此外，与NUCs 或 PegIFN 的智能组合也是可行的，因为它是一种完善的工业产品，目前已在全球数百名患者中使用，并在多个国家开始卫生注册。

治疗性疫苗领域未来的机会

在优化 HeberNasvac 方面还有很长的路要走。实际上，根据试验设计，HeberNasvac联合NUC的首次临床评估未能证明预期的疗效。治疗性疫苗联合正在开发的某些新型治疗药物代表了未来广阔的研究机遇。 然而，跟 NUC 进行智能联合治疗的研究可能会克服以往研究中发现的免疫学限制。

对于非肝硬化 HBeAg 阴性且病毒被长时间抑制和低纤维化的患者，全球主要肝脏研究协会均支持停用抗病毒药物治疗应该进行严格的监测。对于给出HBeAg阴性患者中止治疗的建议之前学界已经进行了强有力的荟萃分析，即在停止NUC治疗之后检测抗HBV免疫应答的增加情况，作为判定病毒反弹的预测。对于纤维化水平较低的患者在严格评估状态下出现的ALT升高，本质上被认为是良性的，反映的是一种免疫激活状态，在3年的随访期内20-40％的患者可出现HBsAg消除。 另一方面，继续接受NUC治疗的患者血清HBsAg水平未必降低。

欧洲肝病学会（EASL）已经建立重新治疗的标准，即出现病毒反弹，或出现明显的持续的 ALT 和 HBV DNA 升高。病毒反弹后出现的瞬时和中等ALT升高被认为生理上是正常的，之后是由免疫系统自然控制的。经过可靠的荟萃分析，EASL指南建议在停药数月后重新开始NUC治疗，并制定了具体规则。

当前使用的临床试验方法应当进行调整，以适应新指南中提出的抗病毒治疗中止的患者。此类修改有利于纳入目前接受NUC治疗并希望在数年后停止抗病毒治疗的患者。在这种情况下，血清学反应可能会增加。因此，这为治疗性疫苗创造了新机会。

在NUC治疗中断情况下合理设计的疫苗也可能有助于为由于经济或医学原因而需要停止抗病毒治疗的患者找到解决方案。 在这组患者中，治疗停止后ALT加重的情况很常见。实际上，不规范使用NUC也是失代偿和慢性肝衰竭急性发作的主要原因之一。因此，围绕停药前后进行的疫苗接种调节的免疫反应类型，应调节的是与失代偿相关的病毒反弹和ALT加重相关的免疫类型，进而有利于与疫苗诱导的Th1免疫反应的更短和更有利的爆发。

一项已经在研究的方法建议在治疗性疫苗接种后应该延长使用NUC。该方法旨在获得HBsAg 血清学转换，因在NUC治疗下无法获得病毒学，血清学和生化指标。在 HBeAg 阴性且使用 NUC 治疗的这种特定情况下，HBsAg 仍然是唯一的血清学变量。 这一概念的实现代表着一种新的战略； 简而言之，就是给免疫系统更多的时间来进行病毒抑制。 这项新试验的结果应为这种新方法提供启示，只有在消除 HBsAg 后才能终止NUC治疗。

总而言之，治疗性疫苗接种有可能在治疗停止后改变免疫再激活。或者，治疗性疫苗接种后延长NUC使用时间应有利于 HBsAg 血清转化，而仅靠 NUC 治疗无法获得病毒学，血清学和生化方面的收益。 然后，无论是作为单一疗法还是联合疗法，慢乙肝中的治疗性疫苗未来仍然存活且强大。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！