文 | 曼话

PD-1抗体等免疫疗法的成功显著改变了癌症治疗的现状，这种调节人体免疫系统来攻击癌细胞的新疗法使得患侵袭性癌症的患者有机会活得更久、更健康，不过，遗憾的是，目前癌症免疫疗法只对一小部分患者有效。

12月9日，最新发表在Nature Cancer上的一项研究中[1]，来自加州大学洛杉矶分校（UCLA）的科学家们解释了为什么一些晚期癌症患者不响应PD-1抗体，以及一种新的联合疗法如何帮助克服患者对这种免疫治疗药物的耐药性。

PAK4在非浸润（non-infiltrated ）肿瘤活检组织中表达丰富（图片来源：Nature Cancer）

具体来说，研究者们首先对来自接受PD-1抗体治疗的晚期黑色素瘤患者的活检组织进行了RNA测序，结果发现，不响应PD-1阻断的肿瘤中致癌基因PAK4（全称为p21-activated kinase 4）高表达，且缺乏免疫细胞（T细胞和树突状细胞）浸润。

患者对PD-1阻断没有响应的一个主要原因是，T细胞未能进入肿瘤以发挥攻击癌细胞的作用。不响应PD-1抗体的患者组织活检显示PAK4过表达，表明该蛋白可能在抑制免疫治疗中发挥了作用。”参与该研究的Gabriel Abril-Rodriguez解释道。

PAK4基因敲除使肿瘤对PD-1阻断敏感，并增加免疫细胞浸润（图片来源：Nature Cancer）

接着，科学家们通过PAK4抑制剂KPT-9274或基因编辑技术CRISPR来抑制癌细胞中PAK4的作用。结果显示，在小鼠模型中，删除PAK4基因增加了T细胞浸润，且以CD8 T细胞依赖性的方式逆转了PD-1阻断耐药性；此外，与PD-1抗体单药治疗相比，PAK4抑制剂KPT-9274联合PD-1抗体有效改善了抗肿瘤反应。

PAK4抑制剂改善了PD-1阻断的抗肿瘤反应（图片来源：Nature Cancer）

总结来说，该研究证实，先前已知与细胞迁移和增殖有关的致癌基因PAK4的高表达也与缺乏免疫细胞迁移到肿瘤中有关。在临床前模型中，致癌基因PAK4的基因抑制和药理学抑制可有效克服PD-1抗体的耐药性。

目前，调查KPT-9274（由纳斯达克上市公司Karyopharm Therapeutics 与中国生物制药公司德琪医药联合开发）治疗淋巴瘤和实体瘤潜能的I期临床试验（NCT02702492）正在进行中。而由这项新研究推动的KPT-9274联合PD-1抗体Opdivo的临床研究也将在不久的将来进行。

利用TCGA转录组数据进行的泛癌分析显示，在32个肿瘤类型中，PAK4的表达与T细胞、细胞毒性T细胞和树突状细胞评分呈负相关（图片来源：Nature Cancer）

最后，值得一提的是，领导该研究的医学教授Antoni Ribas指出，由于分析显示，PAK4的表达与T细胞浸润有关发生在多种癌症中，因此，这项研究的结果也可能扩展到不响应PD-1阻断的其它肿瘤类型中，如胰腺癌。

小结 

相关论文：

[1] Gabriel Abril-Rodriguez et al. PAK4 inhibition improves PD-1 blockade immunotherapy. Nature Cancer(2019).

参考资料：

1# Study shows inhibition of gene helps overcome resistance to immunotherapy（来源：UCLA）

2# 德琪医药与Karyopharm Therapeutics签署开发和商业化独占许可及合作协议（来源：药渡）